丹參多酚酸鹽聯(lián)合磷酸肌酸鈉對(duì)老年冠心病心力衰竭患者tPA、PAI-1、GDF-15及NGAL水平的影響

張涵亮 高健雄 徐紅巖 唐子斌

(1武警部隊(duì)吉林省總隊(duì)醫(yī)院藥劑科，吉林 長(zhǎng)春 130052；2天津市東麗區(qū)武警特色醫(yī)學(xué)中心腎病學(xué)科；武警部隊(duì)吉林省總隊(duì)醫(yī)院 3護(hù)理部；4外2科)

冠心病是一種常見(jiàn)的心臟病類(lèi)型，持續(xù)進(jìn)展到達(dá)晚期階段常容易合并心力衰竭，因?yàn)樾妮敵隽康募眲∠陆?，血氧已?jīng)無(wú)法滿足機(jī)體正常代謝的需求，就可引起心肌收縮能力減退，繼而導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生〔1〕。合并心力衰竭是引起老年冠心病患者死亡的主要原因之一，近年來(lái)相關(guān)研究顯示，合并心力衰竭的老年冠心病在總體發(fā)病率上越來(lái)越高，這對(duì)老年群體的健康造成巨大影響〔2〕。目前臨床上針對(duì)老年冠心病合并心力衰竭(CHF)患者通常應(yīng)用溶栓、介入治療可在一定程度上解除冠狀動(dòng)脈管腔狹窄情況，但有鑒于嚴(yán)格的時(shí)間窗限制，使得常規(guī)的治療方式往往存在較大的局限性，因此用藥治療仍舊是對(duì)疾病治療的有效手段〔3〕。磷酸肌酸鈉對(duì)心肌功能有良好的改善效果，對(duì)CHF患者的心功能治療效果良好；丹參多酚酸鹽是從丹參提取有效成分而制成的凍干粉針劑，對(duì)于心功能的改善也有良好效果，但關(guān)于以上兩種藥物協(xié)同配合治療老年CHF患者的具體效果及相關(guān)研究較少〔4〕。本研究旨在探討應(yīng)用丹參多酚酸鹽聯(lián)合磷酸肌酸鈉治療老年CHF患者的效果及對(duì)血清相關(guān)指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2018年1月至2020年2月入住武警部隊(duì)吉林省總隊(duì)醫(yī)院經(jīng)確診為老年CHF的患者103例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)冠心病的診斷具體參照《臨床冠心病診斷與治療指南》〔5〕相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還經(jīng)超聲心動(dòng)圖及冠狀動(dòng)脈造影檢查明確診斷；心力衰竭診斷參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》〔6〕確診；(2)美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)在Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)；(3)入院前1個(gè)月未使用其他藥物治療，具備良好的認(rèn)知能力；(4)患者或家屬對(duì)治療方案知情，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有心、肝、腎等器質(zhì)性疾病者；(2)合并惡性腫瘤疾病或血液系統(tǒng)疾病者；(3)合并心源性休克者；(4)對(duì)治療藥物過(guò)敏或治療依從性差者。以隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，實(shí)驗(yàn)組52例，其中男32例，女20例；年齡62～82歲，平均(74.12±2.26)歲；冠心病病程1～7年，平均(4.12±0.52)年；NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)34例，Ⅲ級(jí)18例。對(duì)照組51例，其中男30例，女21例；年齡61～84歲，平均(73.96±2.21)歲；冠心病病程1～7年，平均(4.06±0.51)年；NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)32例，Ⅲ級(jí)19例。兩組年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 采用基礎(chǔ)方法對(duì)兩組進(jìn)行治療，具體參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》關(guān)于疾病治療的標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)，如給予患者應(yīng)用抗血小板藥物、利尿劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、硝酸酯類(lèi)藥物。在以上治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組應(yīng)用注射用磷酸肌酸鈉(北京利詳制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056412，規(guī)格1.0 g)治療，選取1.0 g的藥物同250 ml、5%葡萄糖注射液混合，充分混合給予靜脈滴注用藥，1次/d。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加注射用丹參多酚酸鹽(上海綠谷制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050248，規(guī)格0.1 g)給藥治療，具體是選擇0.2 g藥物混合250 ml、5%葡萄糖注射液，充分混合給予靜脈滴注，1次/d。兩組均持續(xù)治療2個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) ①療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》對(duì)CHF療效的判定標(biāo)準(zhǔn)，若經(jīng)治療后患者心功能改善2級(jí)且心功能到達(dá)Ⅰ級(jí)為顯效；治療后心功能改善1級(jí)或心功能達(dá)到Ⅰ～Ⅱ級(jí)為有效；未見(jiàn)心功能的改善或心功能惡化為無(wú)效。總有效率=(顯效+有效)÷總數(shù)×100%。②對(duì)比治療前后兩組心功能情況：利用彩色多普勒超聲方式測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；進(jìn)行6 min步行距離(6MWD)試驗(yàn)，在標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試跑道上進(jìn)行試驗(yàn)。③治療前后均采集空腹靜脈血5 ml，將血液置入裝有抗凝劑的試管中，3 000 r/min離心15 min，靜置分離血清，將血清即刻送檢或置于-80℃低溫下保存送檢，但需在2 h內(nèi)完成檢測(cè)。利用發(fā)色底物法測(cè)定患者血清組織型纖溶酶原激活物(tPA)、纖溶酶原激活物抑制物(PAI)-1；采取酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定生長(zhǎng)分化因子(GDF)-15與中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)水平，ELISA檢測(cè)試劑盒購(gòu)自丹麥BioPorto公司。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 實(shí)驗(yàn)組治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組總有效率比較〔n(%)〕

2.2兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前LVEF、6MWD水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后均顯著升高，且實(shí)驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較

2.3兩組治療前后血清tPA、PAI-1、GDF-15、NGAL水平比較 治療前，兩組tPA、PAI-1、GDF-15、NGAL水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后血清PAI-1、GDF-15、NGAL明顯降低，且實(shí)驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組，tPA水平明顯升高，且實(shí)驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組(P<0.05,P<0.01)，見(jiàn)表3。

組別ntPA(ng/ml)治療前治療后PAI-1(ng/ml)治療前治療后GDF-15(pg/ml)治療前治療后NGAL(ng/ml)治療前治療后實(shí)驗(yàn)組5210.86±2.4516.12±2.211)82.26±10.4260.12±8.891)792.25±62.25592.25±51.421)39.12±5.2621.15±3.751)對(duì)照組5110.81±2.4212.86±2.271)82.14±10.3166.35±9.421)791.86±62.14652.23±55.411)39.04±5.2127.03±4.211)t值0.14910.3570.5044.7700.0457.8070.11110.073P值0.8820.0000.6160.0000.9640.0000.9120.000

3 討 論

CHF是冠心病進(jìn)展到晚期階段的典型表現(xiàn)，該病主要由于脂質(zhì)代謝紊亂，使得動(dòng)脈內(nèi)膜上積累沉淀，引起大量脂質(zhì)斑塊及動(dòng)脈內(nèi)血液流通不暢，致使CHF發(fā)生〔7〕。對(duì)老年CHF常規(guī)治療方式如利尿劑、硝酸酯類(lèi)藥等用藥僅可一定程度上改善心肌血液分布及擴(kuò)張血管，不能提供心臟所需能力及改善脂質(zhì)斑塊，因此在疾病治療上也需要使用更有效的治療藥物。本研究結(jié)果提示丹參多酚酸鹽聯(lián)合磷酸肌酸鈉用于老年CHF治療具有滿意效果，顯著改善患者心功能。分析原因主要是磷酸肌酸鈉屬于一種新發(fā)現(xiàn)的能量供給劑，能提供給心肌細(xì)胞所需能量，藥理機(jī)制主要是降低左心室收縮容積及增加壓力射血量，改善CHF癥狀，同時(shí)還可通過(guò)改善心臟微循環(huán)以起到保護(hù)心臟的作用〔8～10〕。丹參多酚酸鹽是從丹參中提取有效成分制成的一種中藥制劑，其主要特性是其中的主要活性成分丹參乙酸鎂能夠高效清除體內(nèi)氧自由基，并溶解纖維蛋白并疏通體內(nèi)血流瘀阻，這對(duì)于改善CHF情況有重要意義，通過(guò)藥物的聯(lián)合作用明顯使患者心功能改善〔11〕。

冠心病表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜出現(xiàn)脂類(lèi)物質(zhì)沉積，在血管內(nèi)壁出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化、血液流動(dòng)緩慢等，人體血液凝固可使纖溶活性降低，而人體血管內(nèi)皮生成的tPA、PAI-1屬于人體纖溶主要纖溶酶激活劑及纖溶酶原因子激活抑制劑，tPA屬于絲氨酸蛋白酶，充分激活人體纖維酶原，讓無(wú)活性纖溶酶原轉(zhuǎn)變成有活性的纖溶酶，啟動(dòng)纖溶系統(tǒng)及提高人體纖溶功能；PAI-1為絲氨酸蛋白水解酶抑制物超家族，主要作用是能夠抑制纖溶系統(tǒng)啟動(dòng)，該指標(biāo)水平的提高可明顯促進(jìn)平滑肌、巨噬細(xì)胞移動(dòng)，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，正常情況下tPA、PAI-1維持在動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，使得機(jī)體具備正常纖溶活性，而低水平tPA與高水平PAI-1就可引起冠心病發(fā)生〔12，13〕。GDF-15屬于一種轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，當(dāng)組織受損傷可大量分泌GDF-15，使得機(jī)體炎癥反應(yīng)降低，為CHF的發(fā)生提供依據(jù)；NGAL是冠心病向CHF發(fā)展的決定性因素，主要是NGAL源于巨噬細(xì)胞，可趨化炎癥細(xì)胞聚集及誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞內(nèi)顆粒釋放，發(fā)揮抗炎作用。在小鼠試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，鼠頸動(dòng)脈損傷模型中的NGAL表達(dá)主要依賴(lài)核因子(NF)-κB活化，使得炎癥細(xì)胞可生成細(xì)胞因子，大量NGAL的表達(dá)可使斑塊不穩(wěn)定并易于破裂，使得CHF或心肌梗死等心血管意外事件發(fā)生〔14～17〕。本研究結(jié)果提示聯(lián)合用藥治療具有滿意效果。

綜上，丹參多酚酸鹽聯(lián)合磷酸肌酸鈉治療老年CHF的效果滿意，明顯改善患者心功能，降低血清PAI-1、GDF-15、NGAL及提高tPA水平，使得患者的生活質(zhì)量顯著提高。