小兒肝移植術(shù)后腸梗阻病因鑒別及預(yù)后分析

單禹華 顧 松 徐 敏 褚 珺 胡 明 陳 盛 陳其民 嚴(yán)志龍

近年來，隨著活體肝移植技術(shù)的不斷成熟，我國兒童肝移植得到了蓬勃發(fā)展，兒科醫(yī)生在日常診治工作中接診肝移植術(shù)后患者的機(jī)會也隨之增多。既往研究表明，兒童肝移植的5年生存率可達(dá)85%～95%，其中80%的術(shù)后死亡發(fā)生在手術(shù)后1年內(nèi)[1,2]。因此，及時識別并處理肝移植術(shù)后早期并發(fā)癥對于提高患者術(shù)后生存率有重要意義。常見的肝移植術(shù)后并發(fā)癥包括出血、血管并發(fā)癥、膽道并發(fā)癥、排異反應(yīng)、原發(fā)性移植物無功能以及感染等。腸梗阻作為肝移植術(shù)后的罕見并發(fā)癥，發(fā)生率僅占所有并發(fā)癥的1.2%，卻是極其兇險的術(shù)后急癥之一[3]。由于嬰幼兒表達(dá)能力欠缺，肝移植術(shù)后移植物體積偏大和術(shù)后腸蠕動恢復(fù)緩慢易造成腹脹和腹圍偏大；該情況往往表現(xiàn)不典型，容易與腸內(nèi)感染、消化不良、乳糜性或其他漏出性腹水引起的腹脹等良性情況相混淆，加上目前兒童肝移植基本上由綜合性醫(yī)院的肝膽外科醫(yī)生完成，術(shù)者并非專業(yè)小兒外科醫(yī)生，故對一些術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥易誤判，增加了鑒別診斷的難度。

一般腹腔手術(shù)后腸梗阻最常見的原因是腸粘連[4]。根據(jù)成人肝移植文獻(xiàn)報道，肝移植術(shù)后腸梗阻的主要原因是腸粘連和內(nèi)疝[3]。但對于小兒肝移植來說，其術(shù)后并發(fā)癥與成人肝移植有著較大區(qū)別，對小兒肝移植術(shù)后腸梗阻的認(rèn)知不能照搬成人的經(jīng)驗。然而，據(jù)文獻(xiàn)報道小兒肝移植因為腹部并發(fā)癥進(jìn)行二次手術(shù)的比例高達(dá)9%，但絕大多數(shù)文獻(xiàn)報道集中于血管和膽道的并發(fā)癥[5]。2011年，Earl等[6]報道了7例小兒肝移植術(shù)后腸梗阻的臨床總結(jié)，發(fā)現(xiàn)腸梗阻是由移植后淋巴增生異常(posttransplant lymphoproliferative disorder，PTLD)(n=3)和移植后膈疝(n=4)引起的。因此本研究提出假設(shè)，在成人肝移植術(shù)后罕見的腸梗阻，或許在兒童肝移植領(lǐng)域是非常常見的。但受限于樣本量較小的原因，這一假設(shè)尚未得到進(jìn)一步的論證。國內(nèi)外尚缺乏有關(guān)分析小兒肝移植術(shù)后引起腸梗阻病因的研究。

本研究回顧性總結(jié)5年來上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心在處理兒童肝移植術(shù)后腸梗阻的經(jīng)驗，旨在分析小兒肝移植術(shù)后腸梗阻的病因，總結(jié)病因預(yù)判的要素。

材料與方法

一、臨床資料

本研究回顧性分析了2013年1月至2018年12月由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心接診的286例兒童肝移植術(shù)后患者資料，其中30例(男15例、女15例)符合腸梗阻診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體為：保守治療(包括禁食禁水、胃腸減壓、抗感染、通便等)24 h仍無緩解甚至腹脹加重，肛門排氣、排便明顯減少，腹部X線立位片看到階梯狀氣液平面。本研究收集了肝移植術(shù)后腸梗阻患者的基本信息及臨床資料，包括年齡、性別、手術(shù)年齡、原發(fā)病、移植物類型、移植物存活情況、生存情況、入院后治療及檢查措施、術(shù)后病理檢查結(jié)果等。30例中男女比例為1∶1，3例原發(fā)病為家族性膽汁淤積，27例為膽道閉鎖，其中15例有Kasai手術(shù)史，接受Kasai手術(shù)比例為55.56%。接受肝移植的中位年齡7.55個月，最小者4.46 個月，最大者35.0 個月。平均起病時間為肝移植術(shù)后(4.77±7.71)個月。

二、腸梗阻處理方法

一旦診斷為腸梗阻，立即予以禁食、胃腸減壓、補(bǔ)液支持、開塞露通便、廣譜抗生素抗炎等保守治療，并積極行血培養(yǎng)、糞便培養(yǎng)、腹水培養(yǎng)等檢查尋找感染源證據(jù)，對于肝功能無明顯異常的患者選擇全腸外營養(yǎng)支持治療。

完善血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、血型、輸血前檢查等常規(guī)實驗室檢查，并常規(guī)拍攝胸部X線平片，行肝血管B超檢查。每6 h復(fù)查腹部立位X線平片一次，對于高度懷疑腹腔內(nèi)出現(xiàn)病變的患者行腹部B超、CT檢查。

對于臨床癥狀加重(腹脹持續(xù)加重，嘔吐物性狀為膽汁樣甚至糞汁樣，出現(xiàn)明顯腹痛)、臨床體征加劇(出現(xiàn)腹膜刺激征、引流液或腹腔穿刺物為血性、膿性、糞汁樣、膽汁樣改變、出現(xiàn)輕度休克癥狀)或保守觀察72 h臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)或腹部立位X線平片連續(xù)3次提示固定寬大的腸袢氣液平，或者影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)膈疝或穿孔的患者，則與家屬溝通后，行急診手術(shù)探查。術(shù)中切除的標(biāo)本一律送病理檢查。常規(guī)留置盆腔引流管(膈疝需根據(jù)具體情況具體分析)。術(shù)后禁食，行全腸外營養(yǎng)支持治療，一般7 d后逐漸恢復(fù)飲食。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、腸梗阻患者基本情況及原因

30例中位隨訪時間1.02年(范圍1 d至6.22年)，其中8例因PTLD致腸梗阻，6例接受手術(shù)探查，2例為空腸吻合口附近腸壁內(nèi)局限性腫物，2例為回盲部腫物，1例為回腸系膜淋巴結(jié)廣泛病變；另外2例在高度懷疑PTLD的情況下通過PET-CT診斷，1例為回盲部腫物，1例為十二指腸空腸起始部腫物；PTLD中位隨訪時間為7.51個月(范圍為18 d至6.22年)；治療后病情不能控制引起死亡4例。5例醫(yī)源性胃腸道穿孔致腸梗阻，其中2例術(shù)后24 h內(nèi)緊急轉(zhuǎn)至我中心；穿孔部位包括：橫結(jié)腸(2例);吻合袢膽支(1例);空腸吻合口(1例);空回交界處(2例)。5例醫(yī)源性胃腸道穿孔患者中4例接受手術(shù)，1例因一般情況太差放棄手術(shù)；3例因嚴(yán)重感染死亡。10例粘連性腸梗阻中，3例發(fā)生絞窄接受手術(shù)。2例右側(cè)膈疝中，1例經(jīng)胸微創(chuàng)修補(bǔ)，另1例發(fā)生絞窄，切除腸管并接受經(jīng)腹修補(bǔ)術(shù)。5例原發(fā)性腹膜炎致腸梗阻，即未見穿孔或明顯的機(jī)械性梗阻征象，但腹水培養(yǎng)結(jié)果陽性；這5例均有不同程度的肺部感染，均未接受手術(shù)，1例死于嚴(yán)重感染。所有患者一般特征見表1。在所有需要手術(shù)的病例中，高危腸梗阻部位排序如下：空腸吻合口、空回交界處、回盲部、回腸系膜、結(jié)腸、吻合袢膽支、十二指腸空腸起始部(圖1)。

圖1 需要手術(shù)的腸梗阻發(fā)病部位示意圖和構(gòu)成比 注 PTLD：Posttransplant Lymphoproliferative Disorder 移植后淋巴增生異常

表1 肝移植術(shù)后腸梗阻病因構(gòu)成及詳細(xì)信息Table 1 Causes and details of intestinal obstruction after liver transplantation病因例數(shù)[n(%)]發(fā)病時間[d,(x±s)]手術(shù)[n(%)]死亡[n(%)]中位隨訪時間[d,M]PTLD8(26.67)402.87±314.746(40.00)4(50.00)225.5醫(yī)源性胃腸道穿孔5(16.67)8.00±4.184(26.67)3(60.00)29.0粘連性腸梗阻10(33.33)94.10±95.453(20.00)0(0.00)416.0膈疝2(6.67)30.50±7.782(13.33)0(0.00)243.5自發(fā)性腹膜炎5(16.67)6.00±6.160(0.00)1(12.50)1231.0

二、發(fā)病時間對腸梗阻病因的提示作用

通過比較不同病因致腸梗阻患者肝移植術(shù)后發(fā)病時間，發(fā)現(xiàn)各病因的發(fā)病時間存在差異(F=4.215，P=0.007)；與非PTLD患者比較，PTLD患者發(fā)病時間平均為肝移植術(shù)后(13.4±10.5)個月,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.918，P=0.020)；與粘連性腸梗阻患者比較，粘連性腸梗阻發(fā)生時間平均為肝移植術(shù)后(3.14±3.18)個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.910，P>0.05)；與非自發(fā)性腹膜炎患者比較，自發(fā)性腹膜炎引起的麻痹性腸道梗阻平均發(fā)生在肝移植術(shù)后(6.00±6.16)d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.647，P=0.001)；2例膈疝自術(shù)后1個月起反復(fù)出現(xiàn)嘔吐，逐漸加重，分別于術(shù)后1個月和16個月確診。與非醫(yī)源性消化道穿孔患者比較，醫(yī)源性消化道穿孔都發(fā)于術(shù)后1周內(nèi)(8.00±4.18)d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.598，P=0.001)，詳見圖2。

本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生在肝移植術(shù)后3個月內(nèi)的腸梗阻由醫(yī)源性胃腸道穿孔、自發(fā)性腹膜炎和膈疝引起，發(fā)生在肝移植術(shù)后3個月以后的腸梗阻則由粘連性腸梗阻和PTLD引起。 通過發(fā)病時間來預(yù)測腸梗阻病因發(fā)現(xiàn)，ROC曲線下面積(area under curve,AUC)為1.000(P<0.0001)，這說明發(fā)病時間可以完全區(qū)分肝移植術(shù)后腸梗阻的這兩類病因(圖3A)。對于發(fā)生在術(shù)后3個月以內(nèi)的腸梗阻來說，手術(shù)創(chuàng)傷引起的胃腸道穿孔和感染引起的原發(fā)性腹膜炎主要發(fā)生在術(shù)后1周內(nèi)，膈疝的發(fā)生一般稍晚，在術(shù)后1個月左右發(fā)現(xiàn)。對于術(shù)后3個月之后發(fā)生的腸梗阻，PTLD較粘連性腸梗阻發(fā)生更晚。通過發(fā)病時間可以預(yù)測PTLD和粘連性腸梗阻，AUC為0.856(P=0.011)，說明發(fā)病時間可以基本區(qū)分開PTLD和粘連性腸梗阻這兩類病因(圖3B)。

三、PTLD和消化道穿孔是預(yù)后不良的主要因素

30例患者中死亡8例，總體生存率73.33%。共15例最終接受手術(shù)治療，手術(shù)后死亡4例，手術(shù)后存活率73.33%。不同病因所致腸梗阻患者的生存曲線見圖4。

本研究中肝移植術(shù)后最常見的梗阻原因是粘連性腸梗阻，占總數(shù)的33.33%(10/30)，但往往可以通過積極的保守治療緩解或遷延。10例中僅3例發(fā)生絞窄，手術(shù)率30%，占手術(shù)探查總數(shù)的20%。PTLD共8例，占肝移植術(shù)后腸梗阻總數(shù)的26.67%，是第二位常見病因。其中6例行剖腹探查術(shù)，病變處穿孔1例，占手術(shù)探查總數(shù)的40%。PTLD的表現(xiàn)形式多樣，腹脹、發(fā)熱4例，轉(zhuǎn)移性右下腹痛1例，消化道出血2例，穿孔后彌漫性腹膜炎1例；病死率50%(4/8)，是最常見的死亡原因。

醫(yī)源性胃腸道穿孔共6例，除1例PTLD繼發(fā)空腸吻合口穿孔外，其余5例(83.33%)均源自手術(shù)機(jī)械損傷，病死率60%，總的穿孔病死率50%，占8例腸梗阻死亡人數(shù)的37.5%，是第二位死亡原因。醫(yī)源性胃腸道穿孔可通過患者發(fā)生進(jìn)行性加重的腹脹、肌緊張等腹膜炎體征來初步診斷；通過引流液提示糞汁樣改變(2例)、CT提示腹腔腸間隙積氣影(3例)、B超提示腸管內(nèi)容物外漏(4例)、腹腔穿刺提示腥臭氣體或糞汁樣液體(2例)等征象確診。存活病例手術(shù)干預(yù)基本均在發(fā)病后24 h內(nèi)(2例)，最晚不超過48 h(1例膽瘺)，死亡病例(3例)確診時均超過72 h。

圖2 肝移植術(shù)后腸梗阻不同病因距離肝移植手術(shù)的發(fā)病時間 圖3 距離肝移植手術(shù)的發(fā)病時間對不同病因致腸梗阻的預(yù)測價值 3A:距離肝移植手術(shù)的發(fā)病時間對于自發(fā)性腹膜炎、醫(yī)源性消化道穿孔和膈疝診斷價值； 3B:距離肝移植手術(shù)的發(fā)病時間對于PTLD和粘連性腸梗阻的診斷價值 注 PTLD：Posttransplant Lymphoproliferative Disorder 移植后淋巴增生異常 圖4 不同病因?qū)е碌哪c梗阻患者整體生存曲線

討 論

本研究是國內(nèi)樣本量較大的針對兒童肝移植術(shù)后腸梗阻病因、預(yù)后和干預(yù)措施的報道。雖然受制于有限的樣本量以及可能的選擇偏倚和缺乏肝移植術(shù)后無并發(fā)癥的對照等原因，無法對兒童肝移植術(shù)后腸梗阻產(chǎn)生的危險因素做出評價，但仍然可以獲得很多有指導(dǎo)性意義的結(jié)論。

一、PTLD是引起兒童肝移植術(shù)后腸梗阻最常見的原因和最主要的預(yù)后不良原因

本研究發(fā)現(xiàn)PTLD是引起兒童肝移植術(shù)后腸梗阻最常見的原因，且通常發(fā)生在術(shù)后12個月左右(3個月至2年)。鑒于該疾病致死率高，對于肝移植術(shù)3個月后發(fā)生的慢性、完全或不完全性腸梗阻要首先排除該病因。

根據(jù)既往文獻(xiàn)報道，兒童PTLD 發(fā)生率要明顯高于成人，約 3.4%～6.25%的兒童患者肝移植術(shù)后會發(fā)生PTLD[7，8]。而其中消化道受到波及的比例也遠(yuǎn)高于成人，占PTLD總數(shù)的25%～68%[9,10]。其發(fā)生可能與EB病毒感染、免疫抑制劑劑量偏高有關(guān)[11]。兒童PTLD 5年生存率約80%～90%，但約18.8%的患者會出現(xiàn)頑固的慢性排異和相應(yīng)的移植物失功能[9,12]。美羅華作為治療PTLD的專用藥物，配合調(diào)整免疫抑制劑的用量可以治愈大多數(shù)PTLD患者[11]。手術(shù)治療對于PTLD的意義在于明確病理診斷。目前在有內(nèi)窺鏡以及PET/CT等無創(chuàng)檢查方法的情況下，除非同時伴有完全性梗阻或穿孔等危及生命的情況，手術(shù)活檢不再是必須的步驟[13]。換言之，患者如果在術(shù)后1年左右出現(xiàn)不完全性腸梗阻或消化道出血等不典型表現(xiàn)，需警惕PTLD的發(fā)生；而在探查過程中如果發(fā)現(xiàn)了腸道腫物，一般以活檢為主，不建議完整切除。

二、肝移植術(shù)后腸梗阻與感染關(guān)系密切

本研究發(fā)現(xiàn)兒童肝移植術(shù)后腸梗阻與感染關(guān)系密切，因感染引起的腸梗阻占總數(shù)的1/3(5例為醫(yī)源性穿孔造成的腹腔感染，5例潛在肺部感染引發(fā)原發(fā)性腹膜炎)。除了積極足量的抗生素治療外，準(zhǔn)確及時的病因判斷對于患者的預(yù)后有積極意義。

感染是兒童肝移植術(shù)后二次移植或死亡的主要原因[14]。感染與腸梗阻密不可分，不僅由于消化道穿孔引起的腹腔內(nèi)感染粘連會導(dǎo)致腸梗阻，反過來感染和菌群移位也會誘發(fā)原發(fā)性腹膜炎導(dǎo)致腸梗阻，甚至出現(xiàn)腸道壞死穿孔[15,16]。本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腹膜炎均伴有不同程度肺部感染，可見兩者存在一定聯(lián)系，這也是鑒別肝移植術(shù)后原發(fā)性腹膜炎和醫(yī)源性胃腸道穿孔的特征?？赡苁腔颊咝g(shù)前已有隱匿的肺部感染，術(shù)后因免疫力下降出現(xiàn)感染加重并繼發(fā)血行性感染而引起原發(fā)性腹膜炎。另外，有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)移植物發(fā)生吻合血管栓塞、出現(xiàn)移植物功能異常，后續(xù)會出現(xiàn)血行性感染、肺炎和腸穿孔[17]。而值得注意的是嚴(yán)重感染也是血管栓塞的重要誘因，兩者互為危險因素[18,19]；炎癥反應(yīng)和凝血機(jī)制激活是機(jī)體應(yīng)對感染的兩大主要反應(yīng)[23]。原發(fā)性腹膜炎是一個涉及多系統(tǒng)、多器官的癥候群，需要密切監(jiān)護(hù)和系統(tǒng)性診療，雖然大部分患者不需要手術(shù)治療，但文獻(xiàn)報道其病死率可達(dá)10%～68%[16]。因此對于肝移植術(shù)后腸梗阻的診斷和判斷一定不能局限于腸道情況，對肝移植物功能、肝血管情況以及免疫抑制劑使用情況的監(jiān)測也是非常必要的。

三、肝移植術(shù)后膈疝的發(fā)生并不罕見，要避免漏診、誤診

本研究中所有膈疝都發(fā)生于右側(cè)，與文獻(xiàn)報道一致[20]；且術(shù)前胸片和術(shù)中探查都未見膈疝，因此膈疝應(yīng)該是由手術(shù)引起或者與手術(shù)有關(guān)。膈疝并不是兒童肝移植術(shù)后罕見的并發(fā)癥，據(jù)文獻(xiàn)報道其發(fā)生率為6.6%[20]。常規(guī)的胸片檢查能及時發(fā)現(xiàn)膈疝，但其發(fā)生機(jī)制尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為左側(cè)移植物、膈肌本身薄弱、免疫抑制劑使用，都是膈疝發(fā)生的危險因素[20]。膈疝一經(jīng)發(fā)現(xiàn)要盡快手術(shù)，為了方便探查，常規(guī)選取經(jīng)腹探查修補(bǔ)，這是因為繼發(fā)于肝移植術(shù)后的膈疝可能伴有腸粘連和腸絞窄。腸絞窄的患者，雖然腸管位于胸腔，但仍然是絞窄性腸梗阻的癥狀和體征，如腹痛、嘔吐、便血。由于腸道缺血、壞死產(chǎn)生的滲出液會刺激胸膜腔并沿著膈疝裂孔進(jìn)入腹腔刺激腹膜，從而表現(xiàn)為胸膜刺激征和腹膜刺激征。但對于沒有腸絞窄的患者，可以采用經(jīng)胸腔鏡修補(bǔ)，手術(shù)更為簡單，創(chuàng)傷也更小。

四、早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)對于醫(yī)源性胃腸道穿孔的預(yù)后有重要意義

由于嬰幼兒表述障礙，在出現(xiàn)腸梗阻癥狀時，對于一些威脅生命的情況，尤其是胃腸道穿孔需要借助輔助手段進(jìn)行判斷。有文獻(xiàn)報道，肝移植術(shù)后穿孔患者病死率高達(dá)22%～50%[21，22]。本研究中胃腸道穿孔若未能在24 h內(nèi)及時發(fā)現(xiàn)，其病死率極高，因此尋找敏感準(zhǔn)確的輔助診斷手段，及時準(zhǔn)確地判斷病情，對其預(yù)后有重要意義。

傳統(tǒng)推薦觀察腹腔引流液以及腹部X線平片來診斷胃腸道穿孔，但兩者的靈敏度和特異度均較差。本研究中引流液往往在穿孔初發(fā)時沒有任何改變或發(fā)生引流管堵塞，立位X線平片則在任何一例穿孔病例中都沒有陽性表現(xiàn)。近年其他中心的報道也得出了類似結(jié)論，甚至指出腹腔引流管會增加腹腔內(nèi)感染的概率[23]。CT檢查對穿孔的靈敏度顯著高于X線檢查，既往研究也提出CT平掃具有更清晰的圖像質(zhì)量和更高的靈敏度[24]。本研究中確實發(fā)現(xiàn)CT對穿孔有更好的提示作用。但是，對于兒童CT的高輻射性始終是無法避避免的，也限制了其廣泛應(yīng)用。而本研究中B超檢查發(fā)現(xiàn)4例患者有穿孔影像，雖然其進(jìn)一步的實用性需要更多數(shù)據(jù)驗證，但可能會成為未來更好的診斷方式。

五、腹部探查以上腹部橫切口為最常用且最實用的方法

本研究通過觀察3例粘連性腸梗阻索帶壓迫、絞窄的患者，發(fā)現(xiàn)3例粘連性內(nèi)疝中索帶位置均位于空腸吻合口附近和空回腸交界處而并不位于肝殘面附近。結(jié)合PTLD、胃腸道穿孔等需要手術(shù)探查的病例，本研究發(fā)現(xiàn)在手術(shù)探查過程中，空回腸交界處、結(jié)腸及回盲部、吻合口周圍均為高危部位。一般來說，肝移植術(shù)后超過2周的患者，腹腔內(nèi)已形成粘連，而高危的病變梗阻部位常常不位于原手術(shù)區(qū)域，為了簡化手術(shù)步驟，減少出血和損傷，不推薦從原移植切口進(jìn)入。然而過低的手術(shù)切口同樣不推薦，因為這會對探查上腹部情況造成困難。尤其是對于親體移植的患者，原先的肝右葉會被腸管占據(jù)，理論上依然是粘連和梗阻的好發(fā)部位。故在一般情況下，除膈疝可考慮經(jīng)胸修補(bǔ)，以及其他有明確部位指向的病例外，探查切口以臍上橫切口最可能大概率暴露高危部位。

肝移植術(shù)后腸梗阻是一系列不同病因造成的肝移植術(shù)后并發(fā)癥的共同表現(xiàn)之一。PTLD和醫(yī)源性胃腸道穿孔是引起腸梗阻的兩大主要原因，常發(fā)生在移植術(shù)3個月后，發(fā)病的時間對于病因有一定的提示作用。同時兩者也是導(dǎo)致再次手術(shù)和預(yù)后不良的主要原因。總之，對于肝移植術(shù)后腸梗阻病因的判斷要充分考慮可能存在的內(nèi)外科因素，并進(jìn)行針對檢查，盡早確診、果斷干預(yù)對患者預(yù)后有重要的意義。