妊娠合并幼年型顆粒細(xì)胞瘤1 例報(bào)道附文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

石妍，曹培龍

(1.陜西省西鄉(xiāng)縣人民醫(yī)院病理科，陜西 西安 710000；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，陜西 西安 710000)

0 引言

顆粒細(xì)胞瘤(granulosa cell tumor，GCT)是由卵巢粒層瘤細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤，瘤組織通常包含數(shù)量不等的纖維組織，卵泡膜樣細(xì)胞及其黃素化細(xì)胞等間質(zhì)成分。主要包括成人型顆粒細(xì)胞瘤(adult granulosa cell tumor，AGCT)與幼年型顆粒細(xì)胞瘤(juvenile granulosa cell tumor，JGCT)。其中幼年型較為罕見，占所有顆粒細(xì)胞瘤的5%，好發(fā)平均年齡為13 歲(0-65歲)，20 歲以下占87%，30 歲以上僅占3%[1]。現(xiàn)將本院1 例37 歲妊娠合并JGCT 的臨床、病理形態(tài)及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道如下，增強(qiáng)對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 材料和方法

1.1 材料

患者女性，37 歲。因停經(jīng)7+月，發(fā)現(xiàn)血壓升高2+月就診。血壓134/103mmHg。腹部B 超示腹腔積液。產(chǎn)科彩超示宮內(nèi)妊單活胎臀位，雙側(cè)卵巢體積增大并多囊樣改變，右側(cè)卵巢囊腫。入院后經(jīng)子宮下段剖宮產(chǎn)娩出一男活嬰。術(shù)中探查可見約1500mL 腹水，右側(cè)卵巢表面可見一大小約5×4cm 大小的囊腫，遂行右側(cè)卵巢剝除術(shù)并送病檢。

1.2 方法

標(biāo)本經(jīng)10%的中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、包埋、切片及HE 染色。免疫組織化學(xué)染色采用EnVision 兩步法。抗體CK7、CD99、Vimentin、α-inhibin(福州邁新公司)，抗體Ki-67、CgA、ER、PR、AFP 及EMA(北京中山金橋生物技術(shù)有限公司)。本例經(jīng)兩名副高級(jí)病理醫(yī)師閱片。

2 結(jié)果

2.1 巨檢

灰白色囊性腫物1 個(gè)，大小6cm×5cm×4cm，包膜完整，表面光滑，沿一側(cè)剖開，內(nèi)含清亮液體，壁厚0.2cm，內(nèi)壁光滑。

2.2 鏡檢

低倍鏡下可見腫瘤呈囊實(shí)性，以囊性為主，實(shí)性區(qū)瘤細(xì)胞彌漫分布，伴有數(shù)量、大小不等的卵泡膜細(xì)胞將實(shí)性區(qū)分隔成結(jié)節(jié)狀，局部區(qū)域可見粘液變性。(A)濾泡樣結(jié)構(gòu)不規(guī)則，以中等大小為主，圓形或橢圓形，腔內(nèi)含嗜堿性液體。間質(zhì)血管豐富，擴(kuò)張，出血(B)。高倍鏡下瘤細(xì)胞為圓形、短梭形，胞質(zhì)豐富，嗜酸性，部分胞質(zhì)透明，黃素化，富含脂質(zhì)，核溝罕見，部分核有輕-中度的異型性，偶見雙核，核分裂像(1-3) 個(gè)/10HPF，未見Call-Exner 小體(C)。腹水細(xì)胞學(xué)檢查為陰性。

2.3 免疫組化

CD99 彌漫強(qiáng)+(D)、Vimentin+、α-inhibin+，局灶2+(E)、Ki-67 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)約10%(F)、ER(弱+)、PR(弱+)，AFP、EMA、CK7、CgA 均為陰性。

病理診斷：(右側(cè)卵巢)幼年型顆粒細(xì)胞瘤，結(jié)合臨床，建議密切隨訪。

本例手術(shù)隨訪8 個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)明顯的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移征象。

3 討論

Scully[2]于1977 年首次提出卵巢JGCT，主要發(fā)生在20歲以前。青春期前發(fā)生的患者80%以上出現(xiàn)同性假性早熟，年長(zhǎng)的患者會(huì)出現(xiàn)腹痛，腹脹，有時(shí)可出現(xiàn)月經(jīng)過多或閉經(jīng)。10%的患者會(huì)出現(xiàn)腹水，另約10%的患者可因?yàn)槟[瘤破裂出現(xiàn)急腹癥[3]。因卵巢JGCT 發(fā)病率低，有關(guān)其發(fā)病機(jī)制、診治規(guī)范和預(yù)后因素尚不明確。JGCT 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究表明，磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/AKT 信號(hào)通路[4]是其致病的重要途徑之一。

約有30%的卵巢JGCT 中發(fā)現(xiàn)了gsp 致癌基因，它是G蛋白α 亞單位基因的單堿基突變，也有部分卵巢JGCT 出現(xiàn)缺乏G 蛋白基因的突變，AKT1 基因發(fā)生串聯(lián)重復(fù)突變，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[5]。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β 信號(hào)通路通過抑制細(xì)胞的凋亡參與到卵巢JCGT 的發(fā)生，該通路的異常激活，抑制caspase3/7 活性和PARP1 剪切，抑制了細(xì)胞的凋亡[6]。復(fù)習(xí)2001-2015 年的國(guó)內(nèi)和國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)生在卵巢，年齡≥30歲的JGCT 共7 例[7-12](表1)，臨床表現(xiàn)主要為腹部膨隆和盆腔的包塊(5/7)，腹水。腫瘤發(fā)生在左側(cè)卵巢3 例，右側(cè)卵巢4例，大體切面呈囊實(shí)性(4/7)。

表1 本例及文獻(xiàn)幼年型顆粒細(xì)胞瘤臨床病理資料

3.1 診斷

JGCT 超聲表現(xiàn)[13]為大的不同程度囊變區(qū)的囊實(shí)性腫塊為主，與卵巢其他腫瘤并不能鑒別，所以必須依據(jù)病理的形態(tài)學(xué)和免疫組化標(biāo)記結(jié)果確診。JGCT 通常鏡下的表現(xiàn)符合以下5 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中至少2 項(xiàng)(根據(jù)2014 年第四版女性生殖系統(tǒng)WHO 分類)：(1)腫瘤細(xì)胞彌漫分布，形成結(jié)構(gòu)不規(guī)則，以中等大小為主，腔內(nèi)含嗜酸性或嗜堿性或缺如的濾泡樣結(jié)構(gòu)；(2)顆粒細(xì)胞或(和)卵泡膜細(xì)胞常黃素化；(3)顆粒細(xì)胞核染色質(zhì)深，罕見核溝；(4)罕見或不見Call-Exner 小體；(5)核常有不同程度的異型性，核分裂較多見。免疫組化顯示，大多數(shù)病例Vimentin 均陽(yáng)性，一般不表達(dá)CK7/CK20 及EMA。腫瘤細(xì)胞一般表達(dá)α-inhibin 和calretinin，CD99。CgA、Syn、EMA通常陰性有助于明確診斷。本例均符合以上標(biāo)準(zhǔn)，形態(tài)較為典型，免疫組化結(jié)果相一致。

卵巢腫瘤分類復(fù)雜，臨床癥狀，鏡下特點(diǎn)等與JGCT 相似的腫瘤主要有AGCT、子宮內(nèi)膜樣癌、伴高鈣血癥的未分化小細(xì)胞癌、類癌、透明細(xì)胞癌。二者發(fā)病年齡有交叉，主要依據(jù)組織學(xué)特點(diǎn)，AGCT 一般可見Call-Exner 小體，瘤細(xì)胞異型性小，核深染，可見縱行核溝，類似咖啡豆，少見核分裂。子宮內(nèi)膜樣癌腺管有時(shí)與JGCT 易于混淆，前者可見其他內(nèi)膜樣結(jié)構(gòu)，常伴鱗化，免疫組化EMA、CK7 陽(yáng)性，而α-inhibin 陰性。未分化小細(xì)胞癌多無(wú)雌激素的升高，有文獻(xiàn)報(bào)道[14]JGCT也可伴隨高鈣血癥。鏡下罕見濾泡樣結(jié)構(gòu)，核多為圓形，出現(xiàn)壞死及偏位的細(xì)胞核有助于診斷，局灶表達(dá)EMA、CK，不表達(dá)α-inhibin，很少表達(dá)CD99、calretinin。類癌細(xì)胞核常呈一致的圓形，胞質(zhì)嗜酸性，但CgA、syn 陽(yáng)性，而α-inhibin 陰性。少數(shù)JGCT 也可呈囊性，瘤細(xì)胞因黃素化胞質(zhì)透亮與透明細(xì)胞癌易混淆，前者瘤細(xì)胞分布呈結(jié)節(jié)狀，后者多以管囊狀結(jié)構(gòu)為主，透明細(xì)胞癌多表達(dá)CK、EMA，而CD99、α-inhibin、Vimentin 陰性。

3.2 治療與預(yù)后

手術(shù)切除是最佳的治療手段。IA 期、年齡小JGCT 且要求保留生育的患者，可行單側(cè)附件的切除術(shù)，若對(duì)側(cè)卵巢外觀正常不主張行楔形活檢[15]。若為晚期或者腫瘤分化差的，主要為全子宮+雙附件切除，以及大網(wǎng)膜、盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃，并輔以化療，目前對(duì)于化療的療效尚不明確。卵巢JGCT 的預(yù)后主要與臨床分期相關(guān)，Ⅰ期和晚期患者5 年生存率分別為90%-95%和25%-50%[16]。Wu 等[17]的一項(xiàng)報(bào)道，總結(jié)卵巢JGCT 相關(guān)的9 篇文獻(xiàn)，共包含300 例，死亡率分別為Ⅰ期3.4%(9/268)，Ⅱ期50%(6/12)，Ⅲ期10%(2/20)。卵巢JGCT 是一種低度惡性的腫瘤，I 期的患者通常有良好的預(yù)后，晚期的患者可能伴隨復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移預(yù)后相對(duì)較差。本例患者臨床分期IA，行全子宮及雙附件+大網(wǎng)膜切除術(shù)。隨訪至今，未見復(fù)發(fā)。同時(shí)伴有腹水，但細(xì)胞學(xué)檢查并未查見腫瘤細(xì)胞。腹膜的炎癥、腫瘤壓迫對(duì)腹膜的刺激、淋巴管阻塞和通透性增加及腹膜間質(zhì)水腫，是腹水產(chǎn)生的原因[18]。當(dāng)女性患者僅僅出現(xiàn)腹水為首發(fā)特征時(shí)，應(yīng)該排除肝硬化，胃腸道腫瘤，盆腔結(jié)核后，考慮卵巢腫瘤的可能。

總之，卵巢JGCT 非常罕見，尤其發(fā)生在30 歲以上，臨床上多表現(xiàn)為腹部腫塊或者陰道的不規(guī)則流血等。病理形態(tài)學(xué)和免疫組化有助于明確病變的性質(zhì)。JGCT 的總體預(yù)后較好，年幼患者較年長(zhǎng)者好，臨床分期可作為評(píng)價(jià)預(yù)后的重要參數(shù)。

注：A 數(shù)量、大小不等的卵泡膜細(xì)胞將實(shí)性區(qū)分隔成結(jié)節(jié)狀，背景區(qū)域可見粘液變性。HE 染色×100；B 濾泡樣結(jié)構(gòu)不規(guī)則，腔內(nèi)含嗜堿性液體，間質(zhì)可見血管豐富，擴(kuò)張，出血。HE 染色×100；C 瘤細(xì)胞為圓形、短梭形，胞質(zhì)豐富，嗜酸性，核溝罕見，部分核有輕-中度的異型性，可見核分裂象，未見Call-Exner 小體。HE 染色×100；D CD99 彌漫+(胞膜陽(yáng)性)EnVison 法免疫組化×100；Eαinhibin+（胞質(zhì)陽(yáng)性）EnVison 法免疫組化×100；F Ki-67 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)10%陽(yáng)性(胞核陽(yáng)性)EnVison 法免疫組化×100。