十二指腸乳頭癌與肺癌同時(shí)性重復(fù)癌2例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李學(xué)建，王本剛，鐘鑫平，張城碩，張佳林

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，沈陽 110001）

十二指腸乳頭癌是十二指腸乳頭區(qū)域發(fā)生的惡性腫瘤，臨床上較為罕見，僅占臨床診斷惡性腫瘤的 0.01%，占胃腸道惡性腫瘤的5%，占?jí)馗怪車┑?0%，僅次于胰頭癌［1］。肺癌為發(fā)病率與死亡率均較高的腫瘤之一，其中肺腺癌為肺癌的常見類型。但十二指腸乳頭癌合并原發(fā)性肺癌非常少見，目前罕見報(bào)道，現(xiàn)將我院收治的2例同時(shí)性十二指腸乳頭癌合并原發(fā)性肺癌報(bào)道如下：

1 臨床資料

病例1，女，56歲。因間斷發(fā)熱1.5個(gè)月，皮膚鞏膜黃染10 d入院。體格檢查：全身皮膚鞏膜黃染，周身淺表淋巴結(jié)無腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，腹部查體無異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）96 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）120 U/L，谷氨?；D(zhuǎn)移酶（glutamyl transpeptidase，GGT）654 U/L，白蛋白（albumin，ALB）24.8 g/L，總膽紅素（total bilirubin，TBIL）227.9 μmol/L，直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）187.5 μmol/L；腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）1.99 ng/mL，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）1.50 ng/mL，糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）107.00 U/mL，糖類抗原12-5（carbohydrate antigen 12-5，CA12-5）18.10 U/mL。平掃+增強(qiáng)肝臟核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：十二指腸降段內(nèi)側(cè)壁局部增厚，局部呈稍長T1稍長T2信號(hào)，范圍約1.5 cm×1.5 cm×3.1 cm，弱強(qiáng)化，累及膽總管末端開口，肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，膽總管末端信號(hào)欠均勻。核磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）：肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，膽總管擴(kuò)張，末端截?cái)?。肺部CT：右肺上葉可見磨玻璃密度斑片影，范圍約3.0 cm×1.2 cm，見圖1。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomographycomputed tomography，PET-CT）：十二指腸降段軟組織影，代謝增高，考慮為惡性病變；右肺上葉磨玻璃密度影，代謝略增高，惡性不除外。其他檢查：超聲內(nèi)鏡見膽總管走行清晰，擴(kuò)張明顯，直徑約14 mm，內(nèi)可見一中等回聲團(tuán)，超聲切面大小約12 mm，十二指腸乳頭可見一潰瘍性病變，超聲切面大小約25 mm，取組織活檢。病理診斷為（十二指腸乳頭）腸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，不除外高分化腺癌。

圖1 病例1腹部MR（A）及肺CT（B）結(jié)果

患者入院后，2019年10月11日先于介入科局部麻醉下行經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)（percutaneous transhepaticcholangial drainage，PTCD），同時(shí)請胸外科會(huì)診，會(huì)診意見為原發(fā)性肺癌可能性大?？紤]到十二指腸乳頭癌需行胰十二指腸切除術(shù)，手術(shù)創(chuàng)傷較大，不宜一期聯(lián)合肺癌根治術(shù)，可待患者恢復(fù)后限期行肺癌根治術(shù)。2019年10月23日于全身麻醉下行胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)中探查腫瘤位于十二指腸乳頭處，肝十二指腸韌帶可觸及質(zhì)軟腫大的淋巴結(jié)，廓清肝十二指腸韌帶內(nèi)的淋巴結(jié)。術(shù)后剖開標(biāo)本，腫瘤位于十二指腸乳頭部，直徑約2 cm。病理診斷：十二指腸乳頭高-中分化腺癌伴有13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，侵及深肌層，可見脈管侵犯，未見明確神經(jīng)侵犯。免疫組化：MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），P53（3+），Ki-67（熱點(diǎn)區(qū)65%+），CDX2（部 分+），SATB2（-），見圖2A、2B。臨床TNM分期為ⅡB期?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，于2019年11月11日出院。

圖2 病例1病理檢查結(jié)果 HE×200

2020年1月2日患者于我院胸外科行胸腔鏡下右肺上葉切除術(shù)，術(shù)中見病變位于右肺上葉葉間胸膜下，局部胸膜略凹陷，切除后剖開標(biāo)本，腫物大小約3.1 cm×2.0 cm×1.0 cm，灰色質(zhì)脆。術(shù)后病理診斷：右肺上葉中分化腺癌，未見脈管及神經(jīng)侵犯，見圖2C。臨床分期為T2aN0～2M0?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，建議患者行輔助化療。2020年4月復(fù)查未見腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，現(xiàn)仍密切隨訪中。

病例2，男，65歲。因不明原因發(fā)熱20 d，皮膚黃染2周入院。體格檢查：全身皮膚黃染，周身淺表淋巴結(jié)無腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，腹部查體無異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：ALT 203 U/L，GGT 402 U/L，ALB 30.4 g/L，TBIL 145.7 μmol/L，DBIL 112.7 μmol/L；腫瘤標(biāo)志物AFP 2.86 ng/mL，CEA 7.53 ng/mL，CA19-9 435.20 U/mL，CA12-5 14.95 U/mL。平掃+增強(qiáng)CT：肝內(nèi)外膽管明顯擴(kuò)張，膽總管直徑2.0 cm，胰管輕度擴(kuò)張，十二指腸乳頭可見團(tuán)塊影，大小約2.4 cm×2.0 cm，增強(qiáng)可見強(qiáng)化。肺部CT：右肺上葉可見分葉狀團(tuán)塊影，邊緣可見毛刺，大小為3.2 cm×2.9 cm，增強(qiáng)可見不均勻強(qiáng)化，其內(nèi)可見液化壞死區(qū)，見圖3。患者行十二指腸乳頭腫物活檢，病理結(jié)果回報(bào)為十二指腸乳頭高級(jí)別腺瘤；肺腫物穿刺活檢診斷為右肺上葉肺腺癌（高-中分化）。免疫組化：CK20（-），CK7（+），P63（-），TTF-1（+），Napsin-A（+），Ki-67（5%+），CDX-2（-），SATB2（-），MUC5AC（-）。

圖3 病例2腹部CT（A）及肺CT（B）結(jié)果

2018年11月22日，患者于局部麻醉下行PTCD治療，同時(shí)胸外科會(huì)診建議解除膽道梗阻后限期行肺癌根治術(shù)。2018年12月4日于全身麻醉下行胰十二指腸切除，腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后剖開標(biāo)本，見腫瘤位于十二指腸乳頭處，直徑約2 cm。術(shù)后病理診斷：十二指腸乳頭中分化腺癌，伴13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，見圖4A。臨床TNM分期為ⅡB期?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，2019年1月7日于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院胸外科行胸腔鏡下右肺上葉切除術(shù)，術(shù)中見腫物位于右肺上葉，胸腔內(nèi)無明顯粘連，將右肺上葉切除后剖開標(biāo)本，腫物大小約3 cm×3 cm。術(shù)后病理提示右肺上葉高-中分化腺癌。免疫組化：CK7（++），NAPSINA（+），TTF-1（±），CEA（±），CD34（+），S-100（-），KI-67（+20%），P63（-/+），見圖4B。臨床分期為T2aN0～2M0。術(shù)后應(yīng)用多西他賽聯(lián)合順鉑化療4個(gè)周期，2019年4月復(fù)查發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，2019年10月死亡。

圖4 病例2病理檢查結(jié)果 HE×200

2 討論

重復(fù)癌（multiple primary carcinoma，MPC）是指同一患者同時(shí)或先后發(fā)生2種或2種以上不同性質(zhì)的原發(fā)性惡性腫瘤［2］，又稱為多原發(fā)惡性腫瘤、多原發(fā)癌等。根據(jù)發(fā)生間隔時(shí)間，MPC可分為同時(shí)癌（發(fā)生間隔＜6個(gè)月）與異時(shí)癌（發(fā)生間隔＞6個(gè)月）2種［3］。隨著惡性腫瘤診療技術(shù)的發(fā)展，MPC的臨床報(bào)道逐漸增多。據(jù)文獻(xiàn)［4］報(bào)道，MPC的發(fā)病率約為2.4%～17%。目前，國內(nèi)報(bào)道MPC發(fā)病率為0.84%～1.31%［5］，可能與對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。MPC的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，普遍認(rèn)為是多種致癌因素共同長期作用的結(jié)果，包括遺傳、基因異常、免疫、環(huán)境與生活方式、內(nèi)分泌因素等［6］。MPC診斷的難點(diǎn)在于多發(fā)腫瘤為原發(fā)惡性腫瘤還是轉(zhuǎn)移的腫瘤。目前，MPC的診斷普遍應(yīng)用Warran 修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：（1）每個(gè)腫瘤在組織學(xué)上必須為惡性；（2）每個(gè)腫瘤具有獨(dú)特的病理形態(tài)；（3）腫瘤發(fā)生于不同部位或器官，或相同器官不同位置；（4）必須排除相互轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

十二指腸乳頭癌是指十二指腸乳頭區(qū)域發(fā)生的惡性腫瘤，臨床上較為罕見。十二指腸乳頭癌較其他壺腹部惡性腫瘤切除率高，預(yù)后較好，術(shù)后5年生存率為 50%～ 60%［7］。十二指腸乳頭癌合并其他原發(fā)性惡性腫瘤的報(bào)道較少，目前已報(bào)道的與十二指腸乳頭癌相關(guān)的第二原發(fā)癌主要集中于肝細(xì)胞癌、膽囊癌、腎透明細(xì)胞癌等。肺癌發(fā)病率及死亡率現(xiàn)居全球惡性腫瘤首位，肺癌伴發(fā)的其他原發(fā)癌主要為結(jié)直腸癌、食管癌、甲狀腺癌［8］。十二指腸乳頭癌合并原發(fā)性肺癌罕見報(bào)道。本組2例患者均以發(fā)熱等膽管炎表現(xiàn)以及梗阻性黃疸入院，入院完善肺部CT發(fā)現(xiàn)肺部占位性病變，經(jīng)手術(shù)切除后病理證實(shí)均為十二指腸乳頭腺癌合并肺腺癌，且均為原發(fā)性惡性腫瘤，符合同時(shí)性MPC的概念。

MPC的治療與腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移完全不同。一般而言，腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移大多采用姑息治療，預(yù)后往往較差，而MPC則完全不同。MPC可根據(jù)各個(gè)腫瘤的病理特征、臨床分期等，盡量采取根治性切除，同時(shí)術(shù)后輔以放化療、靶向治療及免疫治療等個(gè)體化治療，以延緩腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。對(duì)手術(shù)無法根治者采用以化療、放療為主的多學(xué)科協(xié)作的綜合治療方案。本組2例均先行胰十二指腸切除術(shù)后限期行肺癌切除術(shù)，病例1術(shù)后恢復(fù)良好，現(xiàn)仍密切隨訪中；病例2術(shù)后采用多西他賽聯(lián)合順鉑化療4個(gè)周期，但病情進(jìn)展較快，2019年4月復(fù)查發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，同年10月死亡。

已有文獻(xiàn)［9］報(bào)道，MPC的預(yù)后與僅患一種癌的預(yù)后無明顯差異，原因可能與隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，腫瘤外科根治性切除率升高，患者的生存期延長有關(guān)。MPC預(yù)后的影響因素包括年齡、病灶分化程度、疾病分期、首發(fā)癌病灶分布、兩癌間隔時(shí)間、腫瘤的治療等多種因素［10-12］。其中，同時(shí)性MPC的預(yù)后較異時(shí)性MPC差，且兩腫瘤的發(fā)生間隔越短，預(yù)后越差［13］。

MPC的診療重點(diǎn)是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。本組2例病例的診療結(jié)果提示，對(duì)惡性腫瘤的患者要進(jìn)行全面的檢查，定期復(fù)查，臨床上發(fā)現(xiàn)多處腫瘤時(shí)，除了考慮腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，還應(yīng)考慮MPC的可能性，必要時(shí)可行穿刺活檢。因此，在治療MPC病例時(shí)，要充分了解MPC，進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診，制定合理的治療方案，以改善患者的預(yù)后。