營(yíng)養(yǎng)因素在食管癌中的作用研究進(jìn)展

陳淼　吳嘉惠　譚淑媛　張汝建

【摘要】 食管癌普遍被認(rèn)為是一種起病隱匿，病情進(jìn)展較快，預(yù)后程度較差的疾病。如何提高食管癌早期防控能力，改善患者預(yù)后狀況一直是醫(yī)療衛(wèi)生人員研究重點(diǎn)。營(yíng)養(yǎng)是生物體進(jìn)行生命活動(dòng)所必需攝入的食物成分，在人體物質(zhì)能量的代謝與轉(zhuǎn)換、細(xì)胞增殖分化、免疫系統(tǒng)的構(gòu)建以及抑制組織癌變等方面具有重要作用。該文針對(duì)營(yíng)養(yǎng)因素在食管癌發(fā)生發(fā)展中的作用，在營(yíng)養(yǎng)攝入水平、維生素、化學(xué)及微量元素等方面展開綜述。

【關(guān)鍵詞】 食管癌 營(yíng)養(yǎng)因素 綜述

[Abstract] Esophageal cancer is generally considered to be a disease with hidden onset， rapid progression， and a poor prognosis. How to improve the ability of early esophageal cancer prevention and improve the prognosis of patients has always been the research focus of medical and health personnel. Nutrition is an indispensable food component that organisms must take in for life activities. It plays an important role in the metabolism and conversion of human body energy， cell proliferation and differentiation， the construction of the immune system， and the inhibition of tissue canceration. This article reviews the role of nutritional factors in the development of esophageal cancer and reviews nutritional intake levels， vitamins， chemicals and trace elements.

[Key words] Esophageal cancer Nutritional factors Review

First-authors address： Shandong First Medical University， Taian 271000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.11.045

食管癌（esophageal cancer，EC）是癌癥死亡的常見原因，全世界范圍內(nèi)每年新發(fā)食管癌患者57.2萬人，同時(shí)約有50.9萬人死于食管癌[1-2]。而我國(guó)又是世界上食管癌發(fā)病率、死亡率較高的國(guó)家之一，2014年全國(guó)癌癥普查顯示，食管癌發(fā)病率為18.85/10萬，高居惡性腫瘤發(fā)病率的第五位，死亡率約為14.11/10萬，居惡性腫瘤死亡率第四位[3]。由于起病隱匿，患者在出現(xiàn)癥狀時(shí)大多已處于癌癥中晚期，治療效果較差，5年生存率更是低于20%[4]。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和大量臨床、流行病學(xué)研究的開展，越來越多研究成果證實(shí)一些營(yíng)養(yǎng)因素在食管癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，施行一定的措施進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)和有害因素防治對(duì)于提高疾病防控能力、改善患者預(yù)后尤為重要。

1 營(yíng)養(yǎng)攝入水平

居民攝入營(yíng)養(yǎng)水平與文化、經(jīng)濟(jì)、飲食等多方面相關(guān)。國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)，居民文化程度低、經(jīng)濟(jì)狀況差可增加罹患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)分析食管癌患者發(fā)病危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：<3 000元的低收入人群的食管癌發(fā)病率比收入>3 000元的人群要高[5]。此外，該報(bào)道指出以中國(guó)成人身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為標(biāo)準(zhǔn)，BMI<18.5 kg/m2人群的食管癌患病率明顯高于健康人群。國(guó)外亦有報(bào)道BMI≥25 kg/m2與食管癌發(fā)病具有相關(guān)性，且早期營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可改善食管癌患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和治療耐受性[6]。由此可見，營(yíng)養(yǎng)不良或過剩均為胃食管癌的危險(xiǎn)因素。但由于食管癌患者多數(shù)就診時(shí)已為癌癥的中晚期，腫瘤惡病質(zhì)可導(dǎo)致患者BMI數(shù)值降低，從而對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成影響。相對(duì)應(yīng)的BMI較高患者可能存在主食、油炸、腌制食品攝入過多，而谷物、水果蔬菜以及優(yōu)質(zhì)動(dòng)物蛋白攝入過低導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)不平衡增加患食管癌的危險(xiǎn)性。目前尚未見排除以上因素單獨(dú)探究BMI與食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)報(bào)道。

2 維生素

維生素是一類與碳水化合物等宏量營(yíng)養(yǎng)素相比，含量較少的微量營(yíng)養(yǎng)素，對(duì)于人體正常生命活動(dòng)至關(guān)重要。在一些食管癌高發(fā)區(qū)，由于人文、地理環(huán)境等因素影響，導(dǎo)致人群對(duì)于某種維生素缺乏，而適當(dāng)在這些特定人群中補(bǔ)充維生素可有效降低疾病的發(fā)病率。人體中一些水溶性維生素如葉酸、核黃素等，人體均不能合成，但其卻參與到人體各項(xiàng)生命活動(dòng)中，如一碳單位的轉(zhuǎn)運(yùn);核酸、蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)的合成以及維持細(xì)胞的正常分裂和生長(zhǎng)。鮑劉莉等[7]通過酶聯(lián)免疫吸附對(duì)食管癌、癌前病變、正常人三組葉酸含量檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)隨惡變程度增加，葉酸含量減少。國(guó)外一項(xiàng)包括葉酸在內(nèi)的多種營(yíng)養(yǎng)素與食管癌發(fā)病關(guān)系的隊(duì)列研究表明：低葉酸攝入量增加了食管鱗癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[8]。賀宇彤等[9]早些年通過對(duì)食管癌高發(fā)區(qū)患者行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)常食用核黃素強(qiáng)化的碘鹽，能顯著改善食管黏膜癥狀。究其機(jī)制可能是核黃素是構(gòu)成體內(nèi)致癌物質(zhì)代謝酶的重要成分，核黃素的缺乏使體內(nèi)主要還原性物質(zhì)如谷胱甘肽合成不足，造成機(jī)體抗氧化性減弱。而氧化應(yīng)激與包括腫瘤在內(nèi)的多種慢性病有關(guān)，其最終可造成細(xì)胞遺傳穩(wěn)定性的破壞和細(xì)胞與組織的癌變[10]。而低葉酸攝入量會(huì)引起DNA低甲基化，當(dāng)DNA甲基化水平改變時(shí)，造成細(xì)胞的增殖、凋亡異常，合成修復(fù)能力降低，從而增加罹患腫瘤風(fēng)險(xiǎn)[11]。

3 化學(xué)、微量元素

與碳、氫等宏量因素相比，微量因素在人體內(nèi)含量雖少，但卻與身體健康和生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān)。由于我國(guó)領(lǐng)土幅員遼闊，地形地質(zhì)復(fù)雜，微量元素分布不均。近年來隨著生產(chǎn)發(fā)展，農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中化肥的不合理應(yīng)用，必須微量元素的缺乏，與部分食管癌高發(fā)區(qū)的形成具有密切聯(lián)系。

3.1 鉬（molybdenum） 鉬在自然界含量較低，且分布不均勻，是細(xì)胞內(nèi)有關(guān)電子傳遞、氧化代謝作用酶的重要組成元素，具有一定的防癌抗癌作用，鉬的缺乏可致植物中的亞硝酸鹽還原酶失活，喪失催化作用，造成硝酸銨類化合物的前體硝酸鹽、亞硝酸鹽、二級(jí)胺的積聚，從而導(dǎo)致癌癥發(fā)生。文獻(xiàn)[12-13]研究發(fā)現(xiàn)，鉬還可以作為一種重要的化療增敏劑，特別是在順鉑治療食管癌中，可提高順鉑對(duì)癌細(xì)胞ECA-109以及食管癌干細(xì)胞p75NTR的抑制作用。目前，鉬在我國(guó)絕大部分土壤中含量較低，若能通過施加鉬肥等措施改善土地質(zhì)量，相信在提高農(nóng)作物產(chǎn)量和質(zhì)量的同時(shí)，也能通過食物鏈的遷移對(duì)人體的健康產(chǎn)生積極的作用。

3.2 硒（selenium） 硒在土壤中分布亦明顯不均[14]，我國(guó)約有2/3的地區(qū)缺硒，而硒作為人體無法自我合成的必需微量元素，只能從外界獲取。硒的缺乏或過剩均可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，如東北的克山病，其中也包括腫瘤的形成。我國(guó)早在1985年起在河南省林縣針對(duì)補(bǔ)充維生素E和硒開展了一項(xiàng)30 000人的隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：與其他試驗(yàn)組相比，補(bǔ)硒組人群食管癌死亡率降低17%[15]。硒還參與形成體內(nèi)多種清除自由基的酶的活性中心，在預(yù)防食管癌發(fā)生的過程中具有一定的抗氧化作用，使細(xì)胞的遺傳和結(jié)構(gòu)功能免受損害[16]。

3.3 鋅（zinc） 生活中的紅肉、牲畜內(nèi)臟制品、貝類等均是人體攝入鋅的主要來源。Fong等[17]早些年在一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)中按照鋅缺乏程度組建重度、中度、輕度和充足4種大鼠食管模型，在用亞硝胺化合物飼喂16個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，缺鋅大鼠食管癌發(fā)病率明顯增高，且組織病理顯示大鼠食管上皮角化過度和核分裂象增多。其機(jī)制可能是鋅的缺乏上調(diào)了細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）、抗凋亡蛋白Bcl-2等基因表達(dá)，同時(shí)下調(diào)p16ink4a、促凋亡蛋白Bax基因表達(dá)，從而促進(jìn)了食管癌細(xì)胞增殖，抑制其凋亡[18-19]，證明了鋅對(duì)維持上皮細(xì)胞正常分化和增殖具有重要作用。鋅的缺乏還可以通過調(diào)節(jié)非編碼RNA的表達(dá)影響食管癌的發(fā)展，例如非編碼RNA（如miRNA）[20]。He等[21]在對(duì)食管癌細(xì)胞的培養(yǎng)中，分別給予富含鋅和缺乏鋅的培養(yǎng)液，觀察發(fā)現(xiàn)：鋅缺乏組培養(yǎng)的細(xì)胞miRNA表達(dá)水平明顯增高，證實(shí)了鋅的缺乏誘導(dǎo)癌細(xì)胞中miRNA的失調(diào)。因此，在某種程度上，鋅有作為評(píng)價(jià)食管癌患者預(yù)后的潛在價(jià)值。

3.4 砷（arsenic） 砷及其化合物在治療白血病過程中具有良好的成效，但因口服砷劑具有嚴(yán)重的胃腸、肝臟等不良反應(yīng)，且與皮膚癌、肺癌發(fā)病關(guān)系密切，導(dǎo)致砷在藥用方面一直受到限制。文獻(xiàn)[22]指出，砷在誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞分化、凋亡，抑制其惡性增殖等方面具有重要作用。譚立軍等[23]在一項(xiàng)人食管癌增殖抑制試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與加用無水乙醇對(duì)照組相比，三氧化二砷（As2O3）加藥組的食管癌細(xì)胞鏡下表現(xiàn)為生長(zhǎng)緩慢，細(xì)胞間隙增寬，癌細(xì)胞明顯固縮、空泡變和脫落。段紅等[24]發(fā)現(xiàn)，食管細(xì)胞一旦癌變便具有較強(qiáng)的血管形成能力，而As2O3能有效降低管腔數(shù)及管腔長(zhǎng)度，通過下調(diào)TGF-β1等基因表達(dá)來抑制癌細(xì)胞異質(zhì)黏附以及新生血管生成，從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲能力。

3.5 鎘（cadmium） 隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，職業(yè)性鎘中毒越發(fā)普遍。Lin等[25]在我國(guó)南方電子產(chǎn)業(yè)發(fā)達(dá)的潮汕地區(qū)研究發(fā)現(xiàn)：胃腸道腫瘤患者血中鎘、鉛的中位數(shù)分別為2.12 μg/L和60.03 μg/L，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的1.47 μg/L和53.84 μg/L。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其機(jī)制是與鋅化學(xué)性質(zhì)相似的有害元素鎘通過競(jìng)爭(zhēng)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的酶活性中心，造成酶活性降低，機(jī)體在低SOD狀態(tài)下，大量的氧化應(yīng)激反應(yīng)可損傷細(xì)胞，造成染色體的異常。

3.6 亞硝胺類化合物（nitrosamines） 亞硝酸鹽與二級(jí)胺作為亞硝胺的前體物可呈穩(wěn)定形態(tài)廣泛分布于環(huán)境中，而亞硝胺是已被廣泛認(rèn)知的一種強(qiáng)致癌物質(zhì)。在達(dá)到“沖擊量”的情況下，可在很短時(shí)間內(nèi)即可誘發(fā)腫瘤[26]。一般情況下，人體可經(jīng)外源性暴露和內(nèi)源性合成兩種途徑接觸。在內(nèi)源性合成途徑中，亞硝酸鹽可在胃液的酸性作用下合成亞硝胺類的化合物，而人體80%的亞硝酸鹽是由唾液腺分泌的硝酸鹽在硝酸鹽還原酶的作用下形成[27]。于世江等[28]早些年研究得出：食管癌高死亡率與體內(nèi)兩種能力有關(guān)，一是亞硝基化合物較高的內(nèi)源性合成能力;二是還原型維生素C對(duì)這種合成的低阻斷能力。在外源性暴露中，有研究指出，在一些食管癌高發(fā)病區(qū)如河南林縣、河北磁縣等的飲用水中，硝酸鹽的含量明顯高于低發(fā)病區(qū)[29-30]。這可能與北方地區(qū)農(nóng)藥、化肥的過量應(yīng)用以及大量焚燒秸稈等造成地表土壤與飲用水氮污染有關(guān)。而長(zhǎng)期暴露于嚴(yán)重氮污染環(huán)境中，可使大量的亞硝胺及其前體物通過各種方式進(jìn)入人體，進(jìn)而破壞人體的核酸、DNA等遺傳物質(zhì)，引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能改變，最終導(dǎo)致食管癌發(fā)生[31]。目前，對(duì)于如何有效阻斷人體內(nèi)生合成能力與外源性暴露因素之間的聯(lián)系國(guó)內(nèi)外還未達(dá)成有效共識(shí)。

目前，營(yíng)養(yǎng)因素與食管癌的關(guān)系得到越來越多的重視，但因食管癌發(fā)病存在一定地域差異，易受多因素影響，即使在某些以營(yíng)養(yǎng)缺乏為主要原因的食管癌高發(fā)區(qū)內(nèi)，之間也存在一定差異。仍需后續(xù)針對(duì)不同地區(qū)特點(diǎn)，進(jìn)行更為全面的流行病學(xué)調(diào)查研究，找出各地區(qū)主導(dǎo)因素，進(jìn)行有針對(duì)的干預(yù)和防控。

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（收稿日期：2020-08-03） （本文編輯：張爽）