金軍教授治療肺癌組方規(guī)律的挖掘研究*

葉超雄 林江濤 金 軍

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌屬于中醫(yī)“肺積”“咳嗽”“喘促”“息賁”等范疇。是惡性腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤之一，在所有腫瘤中病死率位居第一位[1]。中醫(yī)藥治療肺癌，通過(guò)臨床實(shí)踐證明具有提高人體免疫力、減少藥物毒副反應(yīng)、穩(wěn)定病灶、延長(zhǎng)存活期和提升生存質(zhì)量的作用，展現(xiàn)了中醫(yī)藥防治肺癌的優(yōu)勢(shì)和巨大的發(fā)掘空間[2]。金軍教授是廣州中醫(yī)藥大學(xué)教授，碩士研究生導(dǎo)師，“廣東省優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才”“佛山市南海名中醫(yī)”，從事中醫(yī)教研工作30余年，對(duì)肺癌的中醫(yī)藥診斷治療有獨(dú)到的臨證經(jīng)驗(yàn)，求診患者眾多。經(jīng)驗(yàn)方“扶正抗癌方”“健脾和胃方”“滋血升白方”擬方精煉，配伍嚴(yán)謹(jǐn)，臨床療效確切。筆者通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)金軍教授治療肺癌的用藥規(guī)律及學(xué)術(shù)思想進(jìn)行了分析和探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集收集 2019年1 月—2019 年 4月在金軍教授名中醫(yī)工作室就診的肺癌患者97例，其中男47例，女50例；年齡 42～80歲，平均 64.1歲。均服用中藥湯劑治療，共錄入處方475首。

正在這時(shí)，門口傳來(lái)了小孩子的玩鬧聲，他們正在玩捉迷藏游戲。哲學(xué)家朝那些孩子們看了看，突然問(wèn)道：“哈雷德先生，你覺(jué)得自己快樂(lè)嗎？”哈雷德一皺眉說(shuō)：“我覺(jué)得生活乏味極了，毫無(wú)快樂(lè)可言，你為什么要這樣問(wèn)呢？”哲學(xué)家沒(méi)有直接回答，他提議說(shuō)：“我們和這些小孩子一起來(lái)玩捉迷藏吧！”

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)病理學(xué)診斷為肺癌，包括非小細(xì)胞肺癌及小細(xì)胞肺癌；②年齡18～80歲；③患者均服用中藥湯劑治療；④中藥的功效、性味、歸經(jīng)參照中醫(yī)教材《中藥學(xué)》[3]，對(duì)于未涉及的中藥，則參照《中藥大辭典》[4]。

Western blot結(jié)果顯示3個(gè)不同序列HPV16 E6 shRNA質(zhì)粒轉(zhuǎn)染后PRDM5表達(dá)上調(diào)見(jiàn)圖3。應(yīng)用Realtime-PCR檢測(cè)3個(gè)不同序列HPV16 E6 shRNA質(zhì)粒轉(zhuǎn)染后HPV16 E6的表達(dá)水平，經(jīng)3次重復(fù)試驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)第3個(gè)HPV16 E6 shRNA3干擾HPV16 E6的表達(dá)比較穩(wěn)定，將這一質(zhì)粒留用進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。

3.1 扶正祛邪為治則，重在益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)益肺脾肺癌的發(fā)生發(fā)展是因虛致積、因積愈虛不斷變化的過(guò)程，治則當(dāng)以扶正為主。中醫(yī)的“固本扶正”，其目的是通過(guò)服用具有補(bǔ)益功效的中藥以提高機(jī)體抵抗腫瘤的能力。人體免疫功能狀態(tài)正常，就可以消滅或抑制癌變細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。金軍教授指出，肺癌的中醫(yī)治療應(yīng)以扶正祛邪為治則，扶正重在益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)脾益肺，祛邪偏重化痰消積。從表2分析，“四氣”中平、寒性藥均占比34.48%，“五味”中甘、苦味分別占比45.00%與32.50%。中藥性甘、平，有補(bǔ)益、養(yǎng)陰、和中功效，如組方常用的茯苓、枸杞子、羊乳根、五指毛桃、黨參、山藥等均具有補(bǔ)益正氣，養(yǎng)陰生津，提高人體免疫力增強(qiáng)抗病能力的作用。中藥味苦、性寒，具有清熱解毒、通泄、散結(jié)功效，如組方常用的浙貝母、石見(jiàn)穿、蛇莓、白花蛇舌草、龍葵、雞內(nèi)金等，臨床多用于化痰散結(jié)消積。從表4分析，藥物關(guān)聯(lián)支持度最高的藥對(duì)茯苓-麥冬、茯苓-雞內(nèi)金、茯苓-浙貝母、茯苓-石見(jiàn)穿、茯苓-枸杞子，功效均為扶正祛邪為主。提示肺癌中醫(yī)治療適以健脾養(yǎng)陰、利水滲濕化痰之藥相結(jié)合以消肺臟積滯，這為臨床藥對(duì)組合、用藥加減提供借鑒。程曉東等[5]用含有生白術(shù)、生黃芪、天冬、北沙參等中藥的扶正方治療Lewis小鼠肺癌。研究發(fā)現(xiàn)，組方能消除循環(huán)免疫復(fù)合物對(duì)T細(xì)胞免疫功能的抑制、提高紅細(xì)胞免疫黏附腫瘤細(xì)胞能力等作用，能有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、穩(wěn)定病灶。金軍教授治療肺癌經(jīng)驗(yàn)方“扶正抗癌Ⅰ方”(生黃芪、麥冬、北沙參、天冬、茯苓等)與之有異曲同工之妙，說(shuō)明扶正在腫瘤的中醫(yī)治療中是占主導(dǎo)地位的，值得今后在臨床上進(jìn)一步研究和應(yīng)用。

1.4 方法將收集的中藥處方提取單味藥物，由專人錄入Microsolft Excel 2016軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)。為確保信息的準(zhǔn)確性，由信息藥師協(xié)助審核各項(xiàng)數(shù)據(jù)，運(yùn)用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物使用、四氣五味、歸經(jīng)頻數(shù)分析，運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

3.3 強(qiáng)調(diào)用藥平和金軍教授一貫主張，癌癥患者素體虛弱，且以老年人居多，遣方用藥需平和，切不可冒用峻猛之劑，故提倡祛邪重在清熱解毒、化痰散結(jié)。從表1分析，清熱解毒多用白花蛇舌草、石見(jiàn)穿、石上柏、龍葵果等，化痰用浙貝母、羊乳根、紫菀、法半夏，消癰散結(jié)用炮穿山甲、山慈菇等。而少用、慎用蜈蚣、全蝎、水蛭、土鱉蟲(chóng)、大黃、三棱、莪術(shù)等，此類藥易損傷人體正氣，破壞陰陽(yáng)平衡，反而不利疾病恢復(fù)。

表1 單味藥使用頻次統(tǒng)計(jì)表(頻率≥20%)

本研究的局限性在于：所納入的文獻(xiàn)樣本量較小，可能對(duì)結(jié)果的穩(wěn)定性產(chǎn)生一定的影響，從而降低檢驗(yàn)效能，不排除產(chǎn)生選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的可能性。并且，所納入的文獻(xiàn)地域范圍較廣（涉及亞洲、歐洲、美洲），各地的研究方法與指標(biāo)不盡相同，相關(guān)差異可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏倚。另外，納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)有限，且未能對(duì)PGA滴眼液的安全性進(jìn)行分析，故該類藥物對(duì)角膜或眼表其他組織的影響尚未完全明確。因此，本研究結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證。

表2 頻率≥20%常用中藥四氣五味分布

表3 30味頻率>20%常用藥物歸經(jīng)分布

3.2 善用中醫(yī)五行相生理論遣方用藥中醫(yī)理論認(rèn)為，脾土為肺金之母，機(jī)體水濕運(yùn)化失常是脾的運(yùn)化失司所致。此外，腎的氣化功能失常，水不化氣也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體水濕停滯，痰濁內(nèi)生。肺癌病人免疫功能低下，加之手術(shù)及服用放化療藥物均會(huì)進(jìn)一步削弱機(jī)體正氣，正虛邪盛更導(dǎo)致疾病進(jìn)展。中醫(yī)通過(guò)補(bǔ)脾益腎的治療方法可以達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞的免疫能力和體液免疫功能的目的?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人體腫瘤的發(fā)展過(guò)程與人體內(nèi)分泌失常、機(jī)體免疫功能低下密切相關(guān)，印證了中醫(yī)腫瘤治療補(bǔ)脾益腎的重要性。因此，金軍教授臨證特別注重顧護(hù)脾、胃、腎之氣，以“調(diào)”為主要手段，以達(dá)到人體脾氣健運(yùn)則痰無(wú)從生的治療目的。結(jié)合治療經(jīng)驗(yàn)，肺癌雖病位在肺，但處方大量遣用入脾、胃經(jīng)藥，如經(jīng)驗(yàn)方“扶正抗癌Ⅱ方”，其君藥茯苓、白術(shù)，臣藥黨參、五指毛桃、薏苡仁均能益氣健脾以“培土生金”，提高機(jī)體正氣。遣入腎經(jīng)藥何首烏、枸杞子以達(dá)“金水相生”。經(jīng)表1、表3統(tǒng)計(jì)分析，藥物歸經(jīng)主要集中肺、脾、胃經(jīng)，充分體現(xiàn)中醫(yī)“培土生金”的用藥意圖。此外，肺為嬌臟，喜潤(rùn)惡燥。金軍教授亦常用“潤(rùn)肺生金”為法，臨證多配伍沙參、麥冬、天冬等滋陰潤(rùn)肺，益氣生津中藥。以上用藥法則配伍得當(dāng)，均起到相得益彰之效果。

表4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的前20位藥對(duì)組合 (支持度10%)

3 金軍教授治療肺癌用藥規(guī)律

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者合并嚴(yán)重的心腦血管疾病等，身體狀況差;③病例數(shù)據(jù)收集不完整。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的肺癌組方規(guī)律分析關(guān)聯(lián)規(guī)則采用Aprioi算法對(duì)475首處方中使用頻次前15位的中藥進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析。設(shè)置最大前項(xiàng)數(shù)為1，最低條件支持度為10，最小規(guī)則置信度為70%。得到支持度最高的前五位藥對(duì)組合是茯苓-麥冬、茯苓-雞內(nèi)金、茯苓-浙貝母、茯苓-石見(jiàn)穿、茯苓-枸杞子。見(jiàn)表4。

2.2 藥物性味與歸經(jīng)分析使用頻率超過(guò)20%的中藥“四氣”以平、寒性為主，均占比34.48%。“五味”以甘、苦味居多，分別占比45.00%與32.50%。藥物歸經(jīng)方面，主要集中肺、脾、胃、肝四經(jīng)，分別占比23.94%、19.72%、16.90%、15.49%。見(jiàn)表2、表3。

2.1 常用藥物頻次在475首門診處方中，涉及中藥210味，累計(jì)使用頻次8746次，使用頻率≥20%的中藥共29味。計(jì)算公式為: 使用頻率=頻次/處方數(shù)×100%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)使用前5位的藥物為茯苓、麥冬、浙貝母、雞內(nèi)金、枸杞子。見(jiàn)表1。

3.4 用藥具有嶺南特色肺癌患者在臨證中常用黃芪予以健脾補(bǔ)氣，但金軍教授考慮到廣東地區(qū)地處嶺南，常年氣溫較高，瀕臨南海雨水充足，在外界環(huán)境的影響下，猶易發(fā)生濕熱致病。經(jīng)驗(yàn)方扶正抗癌Ⅱ方中扶正益氣藥常重用嶺南草藥五爪金龍30 g。五爪金龍俗稱“五指毛桃”“南芪”，主產(chǎn)于嶺南，因其性緩益氣而不作火，補(bǔ)氣而不提氣，扶正而不礙邪，兼能化濕行氣，所以更加適合代替黃芪用于廣東地區(qū)的肺癌患者。這一特點(diǎn)相較于現(xiàn)有的扶正抗癌中成藥或其他已報(bào)道的方藥更有優(yōu)勢(shì)和具有嶺南地域用藥特色。

綜上所述，標(biāo)準(zhǔn)化燈樁設(shè)計(jì)建造易維護(hù)、易建造、易管理，成本低，適合燈樁建設(shè)批量多、任務(wù)重時(shí)采用。個(gè)性化燈樁設(shè)計(jì)建設(shè)因地制宜，在不同的海島、不同的海域、結(jié)合當(dāng)?shù)卣?jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃，建設(shè)個(gè)性化燈樁，融入歷史文化、旅游資源以及人文精神等元素，既能發(fā)揮航標(biāo)效能，又能促進(jìn)旅游開(kāi)發(fā)。燈樁設(shè)計(jì)建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)化與個(gè)性化融合發(fā)展，既適合交通系統(tǒng)內(nèi)投資要求，又找到了與當(dāng)?shù)卣?jīng)濟(jì)發(fā)展的結(jié)合點(diǎn)，更能發(fā)揮航標(biāo)應(yīng)有的效益，一舉多得。

3.5 有針對(duì)性使用抗腫瘤活性中草藥現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，中藥能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、藥物細(xì)胞毒作用抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等作用機(jī)制起到抗腫瘤作用[6]。在臨床治療工作中，金軍教授會(huì)針對(duì)性使用抗腫瘤活性中草藥，特別是清熱解毒、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)類藥物，運(yùn)用得當(dāng)肺癌患者會(huì)取得意想不到的效果。表1分析，常用藥物大部分均具有抗腫瘤活性作用。如用于治療肺癌的中藥白花蛇舌草，有較強(qiáng)的清熱解毒作用，臨床多用于癰腫瘡毒、癌腫，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)具有較好的抑制肺部腫瘤的藥理作用。高寶安等[7]研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草的乙醇提取物能夠抑制肺腺癌A459細(xì)胞的不斷增殖，抑制機(jī)制可能是通過(guò)阻滯細(xì)胞周期于G1～G0期，下調(diào)Bcl-2和上調(diào) Bax的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)。龍葵果有軟堅(jiān)消腫散結(jié)、祛痰鎮(zhèn)咳功效。金德忠等[8]研究表明，龍葵的提取物成分澳洲茄堿能夠抑制人肺癌細(xì)胞株H1299的轉(zhuǎn)移和機(jī)體侵襲，其作用機(jī)理可能是通過(guò)調(diào)控通路PI3K/Akt并調(diào)節(jié)相關(guān)的侵襲蛋白R(shí)ECK、EMMPRIN、TIMP2和 MMPs表達(dá)，同時(shí)為澳洲茄堿作用于肺癌的藥理研究提供了實(shí)驗(yàn)支持依據(jù)。此外，石見(jiàn)穿也有廣泛的抑制腫瘤活性。Mark Shoemaker 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，石見(jiàn)穿的水提取物作用于肺癌(A549，LLC)細(xì)胞株，其抑制率在+(51%～75%)～++(76%～100%)，數(shù)據(jù)表明石見(jiàn)穿對(duì)肺癌有較強(qiáng)的抑制作用。以上研究，均為金軍教授有針對(duì)性地運(yùn)用中草藥診治肺癌提供現(xiàn)代藥理學(xué)依據(jù)。

綜上所述，金軍教授論治肺癌的核心思想是以扶正祛邪為治療原則，通過(guò)益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)益肺脾以提高機(jī)體正氣，祛痰消積以祛除機(jī)體內(nèi)痰、濕、積聚。組方重視藥物歸經(jīng)，用藥平和，以“調(diào)”為主要手段，善用嶺南特色藥材和具抗腫瘤活性中草藥以提高治療效果。通過(guò)對(duì)金軍教授治療肺癌用藥的挖掘分析，可以客觀體現(xiàn)其用藥意圖、治療側(cè)重及核心藥物的配伍規(guī)律，以此進(jìn)一步總結(jié)用方經(jīng)驗(yàn)，為日后肺癌的中醫(yī)藥臨床治療提供借鑒和學(xué)術(shù)傳承。