大顆粒淋巴細(xì)胞白血病并發(fā)鳥分枝桿菌腦膜炎一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

洪飄如 蔣慧芳 陶疊宏 蘇傳勇 郭淑萍 吳海英 蔣玉霞 葉螢燕

非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria，NTM)是分枝桿菌屬內(nèi)除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的其他分枝桿菌。NTM為條件致病菌，其致病性遠(yuǎn)低于結(jié)核分枝桿菌，免疫力下降為NTM病的主要易感因素[1]。感染途徑多為水源感染，可通過胃腸道、呼吸道、皮膚等多種途徑侵入人體肺臟、淋巴結(jié)、骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織等器官，其感染可引起肺部疾病、淋巴結(jié)病、皮膚病，以及其他 NTM 病(如滑膜、滑囊、腱鞘、關(guān)節(jié)、手深部、骨和骨髓)等，嚴(yán)重時(shí)還可造成全身播散性疾病[2]。播散性NTM病可表現(xiàn)為播散性淋巴結(jié)炎、皮膚病變、骨病、肝病、胃腸道感染、心內(nèi)膜、心包炎及腦膜炎等[3-6]，但其導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染較為罕見。筆者報(bào)道大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(LGLL)并發(fā)鳥分枝桿菌腦膜炎1例，對其臨床診治過程進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論，以提高臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識。

臨床資料

患者，女，44歲，因左下腹腹痛腹脹，于2016年8月6日至浙江省立同德醫(yī)院就診。血常規(guī)顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.5×109/L(正常范圍3.5×109/L～9.5×109/L)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)3.3×109/L(正常范圍1.8×109/L～6.3×109/L)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)10.9×109/L(正常范圍1.1×109/L～3.2×109/L)，血紅蛋白75 g/L(正常范圍115～150 g/L)，血小板計(jì)數(shù)156×109/L(正常范圍125×109/L～350×109/L)，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例0.003(正常范圍0.005～0.015)。生化檢查顯示，乳酸脫氫酶478 U/L(正常范圍120～250 U/L)，肝腎功能、電解質(zhì)未見異常。骨髓穿刺術(shù)：紅細(xì)胞系統(tǒng)增生欠活躍，紅細(xì)胞系統(tǒng)為5%；淋巴細(xì)胞增生活躍，比例明顯增高，分類所見以帶顆粒的淋巴細(xì)胞為主，約占所有淋巴細(xì)胞的80%。骨髓免疫分型結(jié)論：設(shè)門中可見表型異常的T細(xì)胞，免疫表型類似T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(T-cell large granular lymphocyte leukemia，T-LGLL)。T細(xì)胞受體基因重排顯示T細(xì)胞受體β、γ基因重排陽性。診斷為T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病伴純紅再障性貧血。2016年7月至2019年1月間予以強(qiáng)的松1 mg/kg(1次/d)+環(huán)孢素150 mg/次(1次/d)進(jìn)行治療，期間予以甲氨蝶呤行短療程治療(2016年8月31日至12月10日；10 mg/次，1次/周)?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)后，強(qiáng)的松與環(huán)孢素每3個(gè)月減量10%，患者血紅蛋白維持在100～110 g/L。

2019年1月23日，患者在服用強(qiáng)的松5 mg/次(1次/d)+環(huán)孢素50 mg/次(2次/d)的情況下再次出現(xiàn)貧血，門診予以強(qiáng)的松10 mg/次(1次/d)+環(huán)孢素50 mg/次(2次/d)，每60 d 左右輸注懸浮紅細(xì)胞2 U進(jìn)行治療，效果不理想，至2019年8月28日患者血紅蛋白降至47 g/L。

2019年9月7日，患者出現(xiàn)畏寒發(fā)熱癥狀，最高體溫達(dá)39 ℃，急診來浙江省立同德醫(yī)院住院治療。血常規(guī)顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.1×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.8×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.3×109/L，血紅蛋白36 g/L，血小板計(jì)數(shù)35×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白105.6 mg/L(正常范圍0～8 mg/L)；降鈣素原5.54 μg/L(正常范圍<0.05 μg/L)，予以停用強(qiáng)的松+環(huán)孢素，加用亞胺培南西司他丁鈉0.5 g/次(3次/d)+替考拉寧600 mg/次(1次/d)+醋酸卡泊芬凈50 mg/次(1次/d)行抗感染治療。2019年9月9日，血培養(yǎng)示肺炎克雷伯桿菌，藥物敏感性試驗(yàn)顯示對替加環(huán)素、多粘菌素敏感，故予以加用替加環(huán)素100 mg/次(2次/d)+多粘菌素B 50萬U/次(2次/d)進(jìn)行治療。當(dāng)天晚上患者出現(xiàn)躁動(dòng)不安，短暫意識障礙、大喊大叫等精神癥狀，血常規(guī)顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.4×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4.0×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.3×109/L，血紅蛋白58 g/L，血小板計(jì)數(shù)21×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白160.1 mg/L，降鈣素原9.2 μg/L?？紤]多粘菌素B可引起精神神經(jīng)癥狀，以及肺炎克雷伯桿菌敗血癥導(dǎo)致中毒性腦病及惰性白血病進(jìn)入進(jìn)展期侵犯中樞系統(tǒng)的可能，故進(jìn)行頭顱MRI檢查。顱腦MRI未見明顯異常，調(diào)整抗生素由多粘菌素B改為美羅培南2 g/次(3次/d)+替加環(huán)素100 mg/次(2次/d)。2019年9月25日，患者未再出現(xiàn)發(fā)熱，2019年9月30日患者查血常規(guī)顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.5×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)5.9×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)1.7×109/L，血紅蛋白81 g/L，血小板計(jì)數(shù)300×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白5.1 mg/L，降鈣素原0.07 μg/L?？紤]患者感染狀況好轉(zhuǎn)，予以停用美羅培南、替加環(huán)素，降級為哌拉西林他唑巴坦鈉(4.5 g/次，3次/d)進(jìn)行抗感染治療。

2019年10月2—5日，患者又出現(xiàn)2次行為異常，陣發(fā)性認(rèn)知障礙、認(rèn)錯(cuò)病床等精神癥狀，體溫37.8 ℃。于2019年10月7日行腰椎穿刺術(shù)，顯示腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)壓力為180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，腦脊液常規(guī)、生化未見異常，腦脊液涂片找抗酸桿菌陽性。2019年10月 9日，患者復(fù)查腰椎穿刺，腦脊液壓力為200 mmHg，腦脊液常規(guī)、生化未見異常，腦脊液涂片找抗酸桿菌仍提示抗酸桿菌陽性，GeneXpert MTB/RIF檢測(簡稱“Xpert”)陰性，腦脊液二代基因測序(next generation sequencing，NGS)找到鳥分枝桿菌。診斷為：(1)鳥分枝桿菌腦膜炎；(2)肺炎克雷伯菌敗血癥；(3)LGLL。2019年10月11日，開始停用哌拉西林他唑巴坦鈉，予以鹽酸莫西沙星針劑400 mg/次(1次/d)靜脈滴注+克拉霉素0.5 g/次(2次/d)口服+利奈唑胺針劑0.6 g/次(2次/d)靜脈滴注。

2019年10月22日，患者復(fù)查腰椎穿刺，CSF壓力為210 mm Hg，CSF涂片未找到分枝桿菌，病情好轉(zhuǎn)。2019年11月20日，在2019年10月11日治療方案的基礎(chǔ)上，利奈唑胺改為靜脈滴注(0.6 g/次，1次/d)，2019年11月25日鹽酸莫西沙星針劑改為鹽酸莫西沙星片劑(口服；400 mg/次，1次/d)，2019年12月25日利奈唑胺針劑改為利奈唑胺片劑(口服；0.6 g/次，1次/d)。2019年12月29日，患者再次出現(xiàn)雙目凝視、大聲呼救等精神癥狀，體溫37.9 ℃，考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染未得到控制，予以利奈唑胺針劑0.6 g/次(2次/d)、鹽酸莫西沙星針劑400 mg/次(1次/d)聯(lián)合克拉霉素0.5 g/次(2次/d)口服抗感染治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)。2019年12月30日，患者復(fù)查腰椎穿刺，測得CSF壓力為200 mm Hg，CSF常規(guī)、生化篩查常規(guī)未見異常，CSF涂片未找到分枝桿菌。2020年2月13日，患者因出現(xiàn)嚴(yán)重消化道反應(yīng)，停用克拉霉素。2020年2月21日，腰椎穿刺CSF壓力為250 mm Hg，CSF常規(guī)、生化常規(guī)未見異常，CSF涂片未找到分枝桿菌，NGS未見鳥分枝桿菌，予以利奈唑胺減量至0.6 g/次(1次/d)。2020年2月28日，患者消化道反應(yīng)仍無明顯改善，停用鹽酸莫西沙星。2020年4月29日，患者CSF壓力為200 mm Hg，CSF常規(guī)、生化檢查未見異常，CSF涂片、NGS未找到分枝桿菌。2020年4月30日，利奈唑胺減量至0.6 g/次，1次/2 d(口服)，持續(xù)服藥至2020年9月 12日停藥?？紤]患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染已得到控制，于2020年5月12日起給予來那度胺10 mg/次(1次/2 d)治療原發(fā)病。現(xiàn)患者血紅蛋白維持在125 g/L左右，治療效果理想。

文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以1995年1月至2021年4月為檢索時(shí)間，以“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染”“非結(jié)核分枝桿菌”為中文關(guān)鍵詞，通過萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，對中文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索；以“central nervous system infection”“non-tuberculous mycobacteria”為檢索詞，通過PubMed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。共檢索到16篇文獻(xiàn)，包含23例患者，其中英文文獻(xiàn)15篇(22例患者)，中文文獻(xiàn)1篇(1例患者)。選取資料完整的5篇病例報(bào)告中的6例患者進(jìn)行總結(jié)，加入本例患者后，共7例患者；其中，男3例，女4例，年齡13～48歲。具體情況見表1。

討 論

LGLL是一組CD3+T細(xì)胞或CD3-NK細(xì)胞來源，淋巴細(xì)胞呈克隆性增殖的異質(zhì)性疾病，T-LGLL是其中最常見的類型，其臨床表現(xiàn)主要為中性粒細(xì)胞減少引起的反復(fù)感染、貧血、脾腫大，并常并發(fā)自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性溶血性貧血等[12-13]。Lamy和Loughran[14]的研究報(bào)道描述了196例患者的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少及引起的反復(fù)感染約見于20%～40%的患者。并且在T-LGLL 患者的治療過程中，往往需要使用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素等藥物，使得患者的免疫力低下，故本例患者為免疫缺陷患者。

表1 1995—2020年文獻(xiàn)報(bào)告的6例及本研究1例非結(jié)核分枝桿菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者基本情況

目前，T-LGLL的一線治療以免疫抑制劑，如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素為主，而對于難治性T-LGLL，免疫抑制劑治療通常無效。一些新型藥品，如托法替尼、阿倫單抗、氟達(dá)拉濱，也可以成為一些難治性T-LGLL的治療措施，但是目前仍沒有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。Pelliccia等[15]描述了1例57歲難治性T-LGLL的男性患者，既往無自身免疫性疾病但伴有骨髓瘤，使用硼替佐米序貫來那度胺治療，在來那度胺持續(xù)治療30個(gè)月后，患者骨髓瘤得到部分緩解，而T-LGLL 達(dá)到持續(xù)性血液學(xué)完全緩解。

鳥分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacteriumaviumcomplex，MAC)主要由鳥分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌組成，國際分枝桿菌分類學(xué)工作組將它們歸為一類，稱為MAC[16]，浙江省12個(gè)區(qū)(縣)分枝桿菌菌種流行情況研究發(fā)現(xiàn)，MAC占NTM菌種的57.1%[17]。Bodle等[18]對NTM的流行病學(xué)資料(排除HIV患者)調(diào)查結(jié)果顯示，呼吸道感染患者占68.1%，皮膚和軟組織(非外科)感染患者占10.1%，外科手術(shù)患者占7.6%，血流感染患者占5.9%，淋巴結(jié)感染患者占5.0%。

至今尚無NTM相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療指南，治療方法大多參考既往病例報(bào)告及其他部位NTM病的治療原則，包括藥物治療、手術(shù)治療、手術(shù)聯(lián)合藥物治療?，F(xiàn)臨床上報(bào)道的NTM相關(guān)顱內(nèi)感染大多采取多藥聯(lián)合治療。因此，針對NTM的藥物治療仍是NTM相關(guān)性顱內(nèi)感染的治療重點(diǎn)。

2012年《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療專家共識》提出，制定NTM方案時(shí)，應(yīng)盡可能根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果和用藥史，選擇5～6種藥物聯(lián)合治療，強(qiáng)化期6～12個(gè)月，鞏固期12～18個(gè)月，在NTM培養(yǎng)結(jié)果陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療12個(gè)月以上。MAC病的基礎(chǔ)藥品必須包括克拉霉素或阿奇霉素?？偨Y(jié)了臨床中較為常見的NTM感染的治療方案，為NTM相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染藥物治療方案的選擇提供了一定幫助，但由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染較其他部位感染特殊，大多數(shù)藥物不能很好地通過血腦屏障，因此需要臨床靈活應(yīng)用[19]。

而《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》[20]提出，MAC病療程需持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少1年；利奈唑胺成人用法：初始劑量為0.6 g/次(2次/d)，4～6周后減量為0.6 g/次(1次/d)；對于HIV感染者或艾滋病患者，可以考慮預(yù)防性使用抗生素，以減少發(fā)生播散性MAC病的可能；推薦的預(yù)防性治療方案首選阿奇霉素1200 mg/次(1次/周)，次選藥品為克拉霉素1000 mg/d，當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞>100個(gè)/μl，且維持3個(gè)月以上時(shí)，可以停止預(yù)防性治療。

由于NTM對大多數(shù)常用的抗結(jié)核藥品耐藥[21]，不同菌種耐藥模式變異較大，因此治療之前的藥物敏感性試驗(yàn)十分重要[22]，臨床中需盡量根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果和用藥史選擇多種藥物聯(lián)合治療。

利奈唑胺是用于治療革蘭陽性菌感染的惡唑烷酮類藥品，有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)其具有良好的抗分枝桿菌作用，特別是在治療耐藥結(jié)核病方面顯示了一定的優(yōu)勢和治療MAC感染的潛力[23]。由于利奈唑胺的相對分子質(zhì)量小，脂溶性高，蛋白結(jié)合率低，在全身各組織分布較好，動(dòng)物和人體試驗(yàn)顯示對血腦屏障有很好的穿透作用，在CSF中濃度較高[24-25]。

莫西沙星具有抗菌譜廣、不易引起耐藥性，以及抗菌性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，抗結(jié)核活性和血腦屏障穿透能力較強(qiáng)，可在血漿和CSF中以高濃度形式存在，與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合使用不易引起交叉耐藥，能明顯提高CSF內(nèi)氯化鈉和葡萄糖的含量，進(jìn)而能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生抗菌效果，降低CSF壓力，還可以使患者大腦的結(jié)核分枝桿菌感染病灶得到治療，降低CSF內(nèi)的蛋白質(zhì)含量，有效保護(hù)血腦屏障[26]。莫西沙星對鳥分枝桿菌具有較強(qiáng)的抑菌能力，對治療MAC感染有一定的臨床價(jià)值，并且我國鳥分枝桿菌臨床分離株主要是hominissuis亞種，克拉霉素和莫西沙星在體外對其具有較好的抗菌活性[27]。

本例患者為環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療效果不佳者，使用來那度胺治療后貧血狀況得到改善，故來那度胺治療難治性T-LGLL可以考慮作為一線治療無效或效果不理想的治療措施?；仡櫺运伎急纠颊撸鸪趸颊咴霈F(xiàn)精神癥狀，但由于頭顱MRI檢查無明顯異常，更換抗生素后患者體溫好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)精神癥狀，炎癥指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常，故未就此癥狀進(jìn)一步追尋原因。然而，實(shí)際上多粘菌素B引起精神癥狀和肺炎克雷伯桿菌引起腦病的概率極低。在接受長期靜脈多粘菌素治療的患者中未觀察到嚴(yán)重的毒性反應(yīng)[28]；在一篇報(bào)道中，發(fā)現(xiàn)高毒力肺炎克雷伯桿菌感染癥狀包括原發(fā)性肝膿腫(32.5%)、社區(qū)獲得性肺炎(20.5%)、泌尿系統(tǒng)感染(10.8%)、膽道系統(tǒng)感染(8.4%)、軟組織感染(6%)、腦膜炎(4.8%)、化膿性胸膜炎(4.8%)、自發(fā)性腹膜炎(2.4%)和眼內(nèi)炎(1.2%)，另外有22.9%的患者主要表現(xiàn)為菌血癥[29]，之所以起初對患者的抗感染治療有效果，可能是因?yàn)樘婕迎h(huán)素對NTM有一定的抗菌作用[30]。

因本例患者為免疫缺陷患者，鳥分枝桿菌進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的途徑不明，可能是從皮膚、黏膜、消化道等途徑進(jìn)入，故予以利奈唑胺聯(lián)合莫西沙星治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，預(yù)防性使用克拉霉素以減少發(fā)生播散性MAC病的可能。利奈唑胺初始劑量使用7周后，減量時(shí)患者再次出現(xiàn)發(fā)熱及精神癥狀，考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染未得到控制，再次用回初始劑量，直至2020年2月24日外送NGS未見鳥分枝桿菌，利奈唑胺才減量至0.6 g/次(1次/d)。2020年2月患者出現(xiàn)嚴(yán)重消化道反應(yīng)停用克拉霉素及莫西沙星，其中克拉霉素是為了預(yù)防播散性NTM病，且已使用4個(gè)月，故予以停用。但停用克拉霉素后患者消化道反應(yīng)無明顯改善，故抗NTM療程未到即停用莫西沙星。而利奈唑胺強(qiáng)化期較常規(guī)的6個(gè)月延長至11個(gè)月，且從2019年10月22日開始多次復(fù)查CSF，涂片及NGS皆為陰性，故于2020年9月 12日停藥。由此可見，免疫缺陷患者出現(xiàn)特殊部位如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，療程要視臨床實(shí)際情況適當(dāng)延長。

綜上所述，免疫缺陷患者出現(xiàn)鳥分枝桿菌特殊部位的感染，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，療程要視臨床實(shí)際情況，較指南推薦的時(shí)間適當(dāng)延長；對于免疫缺陷患者的感染，當(dāng)一種細(xì)菌感染不能解釋時(shí)，需要考慮混合性感染的可能，不能掉以輕心，疏忽治療；新的檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，如NGS、GeneXpert，可以為疾病的診斷提供有力的證據(jù)；由于本病較為少見，具體治療方案還有待于在今后的工作中進(jìn)一步研究。