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    視神經(jīng)脊髓炎的免疫學(xué)研究進(jìn)展

    2013-01-22 06:32:43楊亭亭劉廣志
    關(guān)鍵詞:星形補體膠質(zhì)

    楊亭亭 劉廣志

    視神經(jīng)脊髓炎(NMO)是一種以視神經(jīng)及脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性脫髓鞘疾病,臨床癥狀嚴(yán)重,預(yù)后差。以往多認(rèn)為NMO系多發(fā)性硬化(MS)的一種臨床亞型,隨著對其認(rèn)識的不斷深入,現(xiàn)更多地傾向于該病是一種獨立的疾病。2004年,Lennon等[1]在NMO患者血清中發(fā)現(xiàn)了一種特異性抗體——NMO-免疫球蛋白(NMOIgG),其靶抗原隨后被證實為水通道蛋白4(AQP4)[2],因而NMO-IgG亦被稱為AQP4 抗體。近年來研究發(fā)現(xiàn):除NMO外,在其他疾病如視神經(jīng)脊髓型 MS(OSMS)、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎(ON)、縱向延伸的橫貫性脊髓炎(LETM)、合并脊髓炎或視神經(jīng)炎的干燥綜合征(Sj?gren syndrome,SS)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者血清中亦發(fā)現(xiàn)了 AQP4抗體(即 NMO-IgG)[3],Wingerchuck等[4]據(jù)此將這些疾病統(tǒng)稱為NMO譜系疾病 (NMO spectrum disorders,NMOSD)。 自NMO-IgG發(fā)現(xiàn)以來,人們對于NMO發(fā)病機制的了解日益增多,本文就NMO的免疫學(xué)研究進(jìn)展作一綜述。

    1 NMO-IgG

    1.1 NMO特異性抗體 NMO-IgG 2004年,Lennon等于NMO患者血清中發(fā)現(xiàn)一種特異性IgG,主要結(jié)合于CNS軟膜、軟膜下和Virchow-Robin血管間隙,以及中腦、小腦和脊髓處的微血管等結(jié)構(gòu),與NMO的發(fā)病部位一致[1],因而認(rèn)為NMOIgG系對NMO具有致病效應(yīng)的抗體。2006年,Wingerchuck等[4]據(jù)此重新修訂NMO診斷標(biāo)準(zhǔn),并將NMO-IgG列為診斷指標(biāo)之一。

    1.2 NMO-IgG靶抗原AQP4的結(jié)構(gòu)特點及其功能效應(yīng) 2005年Lennon等[2]通過免疫熒光法等技術(shù)進(jìn)一步證實NMO-IgG的靶抗原為AQP4。AQP4作為一種N-末端和C-末端均位于胞內(nèi)的Ⅲ型跨膜蛋白,是人類和嚙齒類動物腦組織中的主要水通道蛋白。其廣泛存在于腦和脊髓,特別是腦實質(zhì)和主要體液腔室(major fluid compartments)的鄰接部位,包括星形膠質(zhì)細(xì)胞終足(血-腦)、膠質(zhì)界膜(腦-蛛網(wǎng)膜下腦脊液)及室管膜細(xì)胞和室管膜下星形膠質(zhì)細(xì)胞(血-腦室腦脊液),提示AQP4控制腦組織內(nèi)的水轉(zhuǎn)運[5]?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)AQP4有 M1和M23兩種亞型,M23在胞膜上形成高度有序的規(guī)則方形排列,稱正交排列顆粒(orthogonal-array particals,OAPs),M1亞型則不能形成 OAPs,但可與M23相互作用形成異源四聚體。

    多項AQP4基因敲除研究的結(jié)果提示其參與腦水腫形成,如在水中毒、腦缺血和腦膜炎等細(xì)胞毒性水腫模型中,AQP4敲除鼠較野生型鼠預(yù)后好;與之相反,在腦腫瘤等血管源性水腫模型中,AQP4基因敲除鼠的腦水腫重于野生型鼠[6],提示其可能參與介導(dǎo)了細(xì)胞毒性水腫,并有助于消除血管源性水腫。此外,近年來Miyamoto等[7]在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型中,利用實時-聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)對AQP4mRNA表達(dá)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)其表達(dá)上調(diào),提示AQP4可能參與了EAE的急性期炎性過程。

    1.3 NMO-IgG與不同亞型AQP4的結(jié)合 研究者應(yīng)用免疫熒光法研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用M23亞型抗體檢測方法在確診NMO和臨床可疑NMO患者中的敏感性分別為97%和65%,均高于M1亞型抗體檢測方法;進(jìn)一步利用M1和M23突變改變OAPs的形成或破壞OAPs發(fā)現(xiàn),該抗體結(jié)合兩種亞型的能力可能是由OAPs的形成而非有無N-末端序列的差異所致[8]。該研究中通過對二價NMO-IgG與其單價抗原結(jié)合片段(fragment antigen-binding,F(xiàn)ab)的比較分析發(fā)現(xiàn),OAPs組裝使單個Fab結(jié)合位點的親和力更強,表明NMO-IgG優(yōu)先結(jié)合M23亞型是因為后者形成OAPs(而非結(jié)合位點多少)導(dǎo)致親和力更強所致,與上述研究結(jié)果一致[8]。

    2 NMO-IgG在NMO和NMOSD中的臨床意義

    Jarius等[9]檢測了NMO患者的血清抗體,發(fā)現(xiàn)無論是復(fù)發(fā)期還是緩解期以及治療與否,NMOIgG均可被測及,提示該抗體陽性與否不受疾病活動性或治療干預(yù)的影響;但復(fù)發(fā)期患者血清抗體滴度明顯高于緩解期,且在發(fā)作前抗體水平已有所增高。然而,目前尚未發(fā)現(xiàn)可預(yù)示臨床復(fù)發(fā)的NMOIgG閾值,推測抗體水平可能與個體間或個體內(nèi)存在明顯差異有關(guān)。

    隨著NMOSD的提出,Bizzoco等[10]報道大多數(shù)疑診NMOSD患者血清NMO-IgG陰性,而抗體陽性則與確診患者的病程嚴(yán)重程度相關(guān),即陽性者復(fù)發(fā)率更高,預(yù)后更差。何洋等[3]發(fā)現(xiàn)合并或不合并SS/SLE等非器官特異性自身免疫病的NMOSD患者血清NMO-IgG均可呈陽性,但無NMOSD的自身免疫性病者NMO-IgG均呈陰性,亦提示了NMO-IgG的特異性。

    3 NMO-IgG的致病機制

    目前普遍認(rèn)同NMO-IgG對NMO的特異性致病作用,但對該抗體如何引起NMO病變的機制仍不清楚,近年來體內(nèi)、外實驗結(jié)果均表明NMOIgG可引起NMO樣的組織損害,且自身反應(yīng)性T細(xì)胞可識別AQP4,并可能與抗體共同參與了上述腦損害的過程。

    3.1 人類白細(xì)胞抗原(HLA)與NMO疾病易感性 目前對HLA與NMO的相關(guān)研究較少,以往研究發(fā)現(xiàn)法國NMO患者中HLA-DRB1*03的頻率顯著增高[11],HLA等位基因DPB1*0501則與日本人群 OSMS的發(fā)病相關(guān)[12]。Matsushita等[13]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性CNS脫髓鞘疾病,如OSMS、復(fù)發(fā)性O(shè)N或脊髓炎患者血清NMO-IgG陽性者HLA-DPB1*0501頻率增高。還有研究發(fā)現(xiàn),我國南方漢族NMO患者 HLA-DPB1*0501與NMO-IgG陽性者NMO的易感性相關(guān),但與HLA-DRB1無關(guān)[14];高加索人 HLA-DPB1*0501等位基因則與NMO無關(guān)聯(lián)[15]。以上研究提示NMO-IgG陽性與陰性患者可能具有不同的免疫遺傳學(xué)基礎(chǔ),尚有待于今后按抗體血清學(xué)結(jié)果將患者分層后,進(jìn)一步研究予以驗證。

    3.2 體液免疫學(xué) 以往數(shù)項病理學(xué)研究結(jié)果顯示:NMO患者病灶內(nèi)有巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、B細(xì)胞和少量CD3+T細(xì)胞的浸潤;在早期活動性髓鞘破壞區(qū),病灶血管周圍可見明顯的嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤以及免疫球蛋白IgG、補體C9新抗原(neo antigen,系補體激活的標(biāo)記)呈“環(huán)形”或“玫瑰花形”沉積[16],提示體液免疫在NMO發(fā)病機制中具有重要作用。也有研究發(fā)現(xiàn)NMO患者的血清IgG(主要是IgG1)結(jié)合于脊髓、視神經(jīng)中郎飛節(jié)周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞的AQP4胞外區(qū),導(dǎo)致AQP4內(nèi)吞降解和補體激活,引起水腫或炎性反應(yīng),導(dǎo)致該部位AQP4呈以血管為中心(vasculocentric)的選擇性缺失,進(jìn)而引起髓鞘脫失[3]。近期研究發(fā)現(xiàn),NMO-IgG結(jié)合AQP4的不同亞型可以產(chǎn)生不同的結(jié)果:M1亞型完全內(nèi)吞降解,M23聚集為OAPs而更有效地激活補體,這可能是病灶病理表現(xiàn)存在差異的原因[17]。

    然而,目前對于體液免疫的具體作用機制尚不清楚。數(shù)項研究發(fā)現(xiàn):(1)針對體外培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞,加入NMO-IgG和補體可致其細(xì)胞膜完整性破壞;當(dāng)僅加入NMO-IgG時可見AQP4被內(nèi)吞,但細(xì)胞膜仍保持完整[18];(2)向鼠腦內(nèi)注入NMO-IgG和人補體可產(chǎn)生特征性NMO病灶,但NMO-IgG不激活鼠補體,且同時注射NMO-IgG和鼠補體并不引起CNS損傷,而將NMO-IgG與補體同時注入AQP4基因敲除鼠并未產(chǎn)生NMO樣病灶[19]。以上結(jié)果提示AQP4及其抗體、人類補體均為NMO病灶形成的必要條件。Hinson等[18]進(jìn)一步行體外研究發(fā)現(xiàn),AQP4與興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運體(EAAT)-2共表達(dá)且以復(fù)合物形式存在,一旦NMO-IgG結(jié)合于AQP4,在導(dǎo)致水轉(zhuǎn)運障礙、AQP4缺失以及補體激活的同時,亦引起EAAT-2表達(dá)的下調(diào),導(dǎo)致谷氨酸在細(xì)胞外蓄積,使少突膠質(zhì)細(xì)胞對抗體攻擊變得更為敏感。然而,另有學(xué)者通過分析比較MS和NMO患者的病理改變,發(fā)現(xiàn)NMO患者病理學(xué)特征并非AQP4表達(dá)的下調(diào),而是早期星形膠質(zhì)細(xì)胞的完全破壞[20],盡管其仍支持NMO-IgG結(jié)合AQP4激活補體進(jìn)而介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的觀點,但認(rèn)為星形膠質(zhì)細(xì)胞早期的大量破壞亦可能是產(chǎn)生NMO-IgG的始動因素之一。不過,上述研究結(jié)果尚需要更多的證據(jù)予以明確。

    3.3 細(xì)胞免疫學(xué) 雖然NMO-IgG的重要性已被明確,但有些研究表明NMO-IgG本身并不足以產(chǎn)生NMO的臨床和病理特征:(1)動物研究發(fā)現(xiàn)將NMO患者NMO-IgG被動轉(zhuǎn)移至誘導(dǎo)的EAE大鼠體內(nèi),可產(chǎn)生類似NMO的病灶,而將該抗體注射至健康鼠體內(nèi)則并未產(chǎn)生類似病灶或臨床癥狀[21];(2)抗體滴度水平與疾病活動度、復(fù)發(fā)并不完全相關(guān)[9]。Lucchinetti等[16]在對 NMO 患者的病理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn):NMO病灶內(nèi)有趨化性細(xì)胞因子受體CCR3表達(dá),該受體作為嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(Eo)的主要受體,主要由人類嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá),可選擇性表達(dá)于Ⅱ型輔助性T細(xì)胞(Th2),與Th2應(yīng)答有關(guān),提示Th2可能參與了NMO的發(fā)病機制。此后,Nelson等[22]報道,在小鼠模型中針對AQP4的T細(xì)胞抗原決定簇位于AQP4蛋白的胞內(nèi)部分。上述研究均提示細(xì)胞免疫在NMO發(fā)病過程中發(fā)揮作用。之后,有動物研究發(fā)現(xiàn),AQP4特異性T細(xì)胞可以誘導(dǎo)腦(特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞膠質(zhì)界膜)產(chǎn)生炎性反應(yīng),促進(jìn)NMO-IgG透過血-腦脊液屏障引起NMO樣病灶[23]。

    3.4 其他免疫學(xué)機制 近來Zhang等[24]利用鼠脊髓薄片培養(yǎng)模型發(fā)現(xiàn),NMO脊髓病灶的發(fā)展過程需要NMO-IgG、AQP4、補體(或 NK細(xì)胞)以及其他一些影響因素的參與,包括:(1)中性粒細(xì)胞:中性粒細(xì)胞存在于人類NMO病灶,體外研究發(fā)現(xiàn)在脊髓薄片培養(yǎng)中加入此細(xì)胞可加重病灶的嚴(yán)重程度[24],加入巨噬細(xì)胞亦可促進(jìn)由IgG和補體所致病灶的嚴(yán)重程度,這可能與其激活了內(nèi)源性小膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān);(2)NK細(xì)胞:當(dāng)存在 NK細(xì)胞時,即使無補體,NMO-IgG亦可導(dǎo)致病灶形成,提示NMO病理機制中可能涉及抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)機制;(3)嗜酸性粒細(xì)胞:在NMO病灶的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤較MS更為多見,可能與CCR3的作用有關(guān),有研究報道Eo-2和Eo-3水平在NMO患者腦脊液中增高,可能通過其受體CCR3調(diào)節(jié)該細(xì)胞在炎性反應(yīng)部位的募集[25];(4)細(xì)胞因子:Correale等[25]發(fā)現(xiàn) NMO 患者腦脊液中白細(xì)胞介素(IL)-5分泌細(xì)胞明顯增多,并與Eo-2和Eo-3水平相關(guān);亦有研究發(fā)現(xiàn)IL-6可提高漿母細(xì)胞的生存,并促進(jìn)其分泌AQP4抗體(即NMO-IgG),在NMO患者CSF中被報道上調(diào),體外阻斷IL-6受體則可降低該細(xì)胞的存活[26];此外,亦有少數(shù)報道稱NMO患者腦脊液腫瘤壞死因子(TNF)α、IL-1b、干擾素(IFN)-γ以及B細(xì)胞活化因子(BAFF)的水平升高,這些炎性細(xì)胞因子可能參與疾病相關(guān)的正反饋環(huán)路,但其確切作用仍待今后更多的研究證實。

    總之,對于NMO的發(fā)病機制,目前認(rèn)為是NMO-IgG與補體相互作用造成NMO樣的組織損害,而自身反應(yīng)性T細(xì)胞亦通過識別AQP4及其抗體共同參與了上述腦損害的過程。但隨之帶來的更多問題,如不同AQP4分布、亞型及其膜結(jié)構(gòu)是否影響其與NMO-IgG的結(jié)合程度從而影響致病性等,均須今后更多的研究來進(jìn)一步明確。

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