急性創(chuàng)傷性出血患者早期應(yīng)用氨甲環(huán)酸對(duì)凝血功能的影響

陳汀勞 駱慧莎 趙珍喜 徐美玲 吳敬倫

創(chuàng)傷后出血仍然是創(chuàng)傷患者早期死亡的主要原因[1]。嚴(yán)重創(chuàng)傷出血可誘發(fā)機(jī)體凝血功能障礙,即創(chuàng)傷性凝血病(trauma-induced coagulopathy,TIC)[2]。近期研究表明[3],TIC加重出血危險(xiǎn),其增加了救治難度和病死率。早期纖溶酶降解纖維蛋白被認(rèn)為是TIC和大出血的關(guān)鍵因素之一[4]。氨甲環(huán)酸(tranexamic acid,TXA)是一種抗纖溶劑,用于預(yù)防創(chuàng)傷性出血[5]。盡管TXA在臨床的應(yīng)用廣泛,對(duì)院內(nèi)嚴(yán)重出血患者有潛在的臨床益處,但其在院前環(huán)境中用于創(chuàng)傷患者出血治療的有效性尚不清楚[6-7]。2019年第五版歐洲創(chuàng)傷救治指南建議在創(chuàng)傷性出血患者早期使用TXA[1]。本研究對(duì)創(chuàng)傷性出血患者進(jìn)行TXA早期干預(yù),評(píng)估凝血變化。

臨床資料與方法

一、一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)院前的創(chuàng)傷指數(shù)(trauma index,TI)≥10分[8]。(2)創(chuàng)傷與第一次采集血樣之間的時(shí)間<1 h。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有活動(dòng)性血栓事件。(2)對(duì)TXA過(guò)敏。(3)TI>17分或已合并彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)。(4)有嚴(yán)重感染、血液系統(tǒng)疾病和嚴(yán)重肝腎功能異常。(5)心肺復(fù)蘇或院前死亡。

共收集2019年5月至2020年9月經(jīng)江門市人民醫(yī)院急診科收治的118例急性創(chuàng)傷性出血患者, 其中男性91例,女性27例;年齡14～73歲,平均(43.9±1.4)歲。采用回顧性研究,隨機(jī)分為TXA組和對(duì)照組,每組59例,其中TXA組男性45例,女性14例;年齡14～73歲,平均(44.3±15.2)歲。對(duì)照組男性46例,女性13例;年齡17～73歲,平均(43.6±14.6)歲。兩組患者年齡、性別、創(chuàng)傷部位、院內(nèi)再次評(píng)估的創(chuàng)傷嚴(yán)重度評(píng)分(injury severity score,ISS)、休克指數(shù)、晶體液、膠體液差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。本研究獲江門市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20190116-20)。

表1 兩組基本資料比較[例(%)/M(QL～QU)]

二、方法

所有創(chuàng)傷性出血患者在創(chuàng)傷現(xiàn)場(chǎng)第一時(shí)間建立靜脈通道,采集第一份血樣,TXA組靜脈滴注TXA 1 g,對(duì)照組未使用TXA。當(dāng)患者到達(dá)醫(yī)院急診科后采集第二份血樣,采集的血樣分別保存于2%檸檬酸鈉1∶9凝血試驗(yàn)管和肝素鋰抗凝管。采用血凝儀,4 000 r/min 離心3 min取血漿,檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT),參考值10.5～13.5 s、激活部分凝血酶原時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT),參考值22.5～34.0 s、纖維蛋白原定量(fibrinogen,FBG),參考值1.8～4.0 g/L、D2聚體(D-dimers,DD)參考值<0.55 mg/L。采用血栓彈力圖儀進(jìn)行血栓分析。兩組血樣的檢測(cè)均在到達(dá)醫(yī)院后2 h內(nèi)完成[9]。

三、觀察指標(biāo)

對(duì)現(xiàn)場(chǎng)和急診科兩個(gè)時(shí)期的血樣進(jìn)行分析,評(píng)估如下凝血指標(biāo):PT、APTT、FBG、DD。分析血栓彈力圖。記錄患者在現(xiàn)場(chǎng)和到達(dá)急診科后的生命體征,復(fù)蘇液體的類型和用量,院內(nèi)再次進(jìn)行主要?jiǎng)?chuàng)傷部位評(píng)估和ISS評(píng)分。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者現(xiàn)場(chǎng)凝血功能

兩組患者在現(xiàn)場(chǎng)創(chuàng)傷后即出現(xiàn)不同程度的FBG消耗和纖維蛋白代謝產(chǎn)物D2聚體的積累增多。但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組現(xiàn)場(chǎng)凝血功能比較[M(QL～QU)]

二、兩組急診科凝血功能

血栓形成的最大振幅(maximum amplitude of thromboelastogram,MA)反映了血凝塊的最大硬度,代表纖維蛋白原的聚合,MA在TXA組中從現(xiàn)場(chǎng)到急診科的變化不明顯,而MA在對(duì)照組中沒(méi)有應(yīng)用TXA的情況下,降低了(1.2±2.7)mm,兩組MA急診科比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組急診科凝血功能比較[M(QL～QU)]

三、兩組患者從現(xiàn)場(chǎng)到急診科之間的凝血功能差異

兩組患者在現(xiàn)場(chǎng)和到達(dá)急診科之間的均值差異。纖維蛋白原的溶解片段D2聚體在TXA組[M(QL～QU),1.0(-0.4～3.3)]的產(chǎn)生比對(duì)照組[M(QL～QU),2.1(0.0～6.3)]顯著降低(Z=-1.99,P<0.05)。見(jiàn)圖1。MA在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表4。

表4 分析兩組在現(xiàn)場(chǎng)和急診科之間的凝血功能均值差異 [M(QL～QU)]

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者創(chuàng)傷后出現(xiàn)不同程度的FBG消耗和纖維蛋白代謝產(chǎn)物D2聚體積累。這從既往研究證實(shí)[10],嚴(yán)重創(chuàng)傷患者在創(chuàng)傷早期即可出現(xiàn)不同程度的凝血功能障礙,發(fā)現(xiàn)部分創(chuàng)傷患者在創(chuàng)傷現(xiàn)場(chǎng)和急診科之間已經(jīng)存在纖容正在進(jìn)行的明確指標(biāo)。

CRASH-2研究[11]提出對(duì)創(chuàng)傷性出血患者早期使用TXA治療的建議,但在院前環(huán)境中使用TXA的報(bào)道并不多[6, 12]。近期CRASH-3的研究[13]更是提出明確的觀點(diǎn),在創(chuàng)傷后3 h內(nèi)使用TXA可降低創(chuàng)傷出血患者和顱腦損傷患者病死率。但是,對(duì)早期無(wú)目的性應(yīng)用TXA有不少學(xué)者提出了質(zhì)疑[14-15],他們認(rèn)為只有在休克中的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者才能從TXA中獲益,若在纖容停止的情況下應(yīng)用TXA可能存在問(wèn)題。也有數(shù)據(jù)顯示[16],創(chuàng)傷現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)用TXA需通過(guò)凝血和血栓彈力圖的檢測(cè)結(jié)果才能執(zhí)行。2019年歐洲創(chuàng)傷救治指南第五版[1]指出,關(guān)于嚴(yán)重創(chuàng)傷出血與凝血障礙管理的建議應(yīng)盡快給予TXA治療(推薦應(yīng)用等級(jí)為1A),TXA的使用無(wú)需等待血栓彈力圖的檢測(cè)結(jié)果[17]。本研究結(jié)果顯示,TXA組的MA從現(xiàn)場(chǎng)到急診科的下降幅度明顯低于對(duì)照組,D2聚體的產(chǎn)生在TXA組也明顯低于對(duì)照組。雖然沒(méi)有足夠證據(jù)證明TXA能逆轉(zhuǎn)或完全停止在創(chuàng)傷患者中纖維蛋白原的降低,但能有效減少D2聚體的進(jìn)一步升高,這與Stein等[18]的研究結(jié)果一致。筆者認(rèn)為在現(xiàn)場(chǎng)早期應(yīng)用抗纖容藥物TXA治療或是一種為創(chuàng)傷爭(zhēng)取時(shí)間的做法。

D2聚體可作為纖維蛋白溶解的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段之一。Gando等[19]研究結(jié)果顯示,到達(dá)急診科時(shí)D2聚體水平升高,提示纖容亢進(jìn),并有大出血和死亡的可能[20]。D2聚體水平升高是嚴(yán)重創(chuàng)傷患者早期死亡或大量輸血的預(yù)測(cè)指標(biāo),隨著損傷嚴(yán)重程度的加重而增加[21],間接的提供了有關(guān)創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度,這種情況可因TXA的應(yīng)用而得到抑制,TXA的應(yīng)用對(duì)患者是有益的。跟本研究的結(jié)果相一致,這一現(xiàn)象證明了凝血塊的降解得到控制。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組從現(xiàn)場(chǎng)到急診科的D2聚體差異

綜上所述,急性創(chuàng)傷性出血患者院前早期應(yīng)用TXA可抑制纖維蛋白原溶解活性穩(wěn)定血凝塊,使纖維蛋白降解產(chǎn)物D2聚體的產(chǎn)生減少。顯示了臨床創(chuàng)傷救治和創(chuàng)傷性凝血病防治的應(yīng)用價(jià)值。鑒于目前尚未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)檢測(cè)設(shè)備可以在院前快速檢測(cè)指導(dǎo)使用TXA。因此,筆者認(rèn)為在院前環(huán)境中對(duì)創(chuàng)傷性出血患者直接使用TXA是合理。對(duì)于嚴(yán)重創(chuàng)傷性出血患者的救治,利用多學(xué)科聯(lián)合診治和堅(jiān)持循證醫(yī)學(xué)為指導(dǎo)是救治和改善預(yù)后的關(guān)鍵,根據(jù)救治醫(yī)院的環(huán)境和資源個(gè)體化進(jìn)行,符合最新的歐洲創(chuàng)傷治療指南第五版[1]提出的新觀點(diǎn)。

本研究存在一些不足的地方。不同的創(chuàng)傷類型和部位可能存在差異，本研究只建立了不同創(chuàng)傷部位來(lái)平衡這個(gè)差異。TXA不僅具有穩(wěn)定纖維蛋白的作用，還具有抑制活性肽的生成而降低毛細(xì)血管的通透性，起到抗變態(tài)反應(yīng)及消炎作用。其機(jī)制需要更多的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。