終末期腎病維持性血透患者血漿肥胖抑制素和精氨酸加壓素水平及其預(yù)后評(píng)估價(jià)值研究

南娜佳

終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）是慢性腎臟病終末階段，臨床治療主要依靠維持性血液透析，需定期對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估，適時(shí)調(diào)整治療措施[1-2]。目前常用評(píng)估指標(biāo)有血清肌酐（serum creatinine，SCr）、腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）等。臨床發(fā)現(xiàn)，接受持續(xù)性血液透析治療的ESRD 患者，仍然難以達(dá)到正常腎臟清除全部毒素的目的，影響患者短期預(yù)后[3]。更好調(diào)整ESRD 患者治療方案，探尋一種能準(zhǔn)確判斷透析效果及短期預(yù)后的簡(jiǎn)便指標(biāo)已成為研究熱點(diǎn)之一[4]。血漿肥胖抑制素和精氨酸加壓素（arginine va-sopressin，AVP）與部分疾病預(yù)后結(jié)局密切相關(guān)[5]。本研究分析維持性血透治療的ESRD 患者血漿肥胖抑制素和AVP 水平及其對(duì)預(yù)后評(píng)估價(jià)值，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018 年1 月—2019 年6 月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬樂清醫(yī)院住院行維持性血液透析治療的ESRD 患者90 例為觀察組。選取同期50 名腎功能正常的體檢者為對(duì)照組。兩組研究對(duì)象或家屬均簽署知情同意書。本研究通過我院倫理委員會(huì)審核并全程接受監(jiān)督（倫理批號(hào)：2017-015）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡51～70 歲；（2）觀察組均符合2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）制定的慢性腎臟?。–KD）評(píng)估與管理臨床實(shí)踐指南對(duì)ESRD 的定義及標(biāo)準(zhǔn)[6]，接受維持性血液透析至少6 個(gè)月，每周3次，每次3～4h；（3）對(duì)照組腎功能檢查均正常；（4）依從性好。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）罹患自身免疫性疾病腎損害；（2）合并心、肺、肝等嚴(yán)重臟器功能不全；（3）合并有惡性腫瘤、活動(dòng)性結(jié)核、急性感染等疾?。唬?）3 個(gè)月內(nèi)有使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療史；（5）研究期內(nèi)放棄治療、退出研究、中途轉(zhuǎn)院等。

2 研究方法

2.1 透析方法 觀察組患者均每周透析3 次，每次治療時(shí)間約3h，使用血液透析機(jī)（型號(hào)4008S，費(fèi)森尤斯公司）與血液透析器（型號(hào)SUREFLUX-150G 三醋酸中空纖維素膜，日本尼普洛公司），設(shè)定超濾系數(shù)17.7mL·h-1·mmHg-1，濾過膜面積1.5m2，循環(huán)血流量為200～300mL/min，透析液流量為500mL/min，超濾約占患者體質(zhì)量5%。

2.2 血漿肥胖抑制素及AVP 測(cè)定 兩組研究對(duì)象于納入研究次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血3mL，立即注入含有1mg/mL 濃度EDTA 的試管中，在半徑6cm 及轉(zhuǎn)速3600rpm 參數(shù)下高速離心20min后，取上清液置于-80℃冰箱冷凍保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法，測(cè)定血漿肥胖抑制素和AVP 濃度。血漿肥胖抑制素（批號(hào)S20170102）和AVP 試劑盒（批號(hào)S20160084）購(gòu)自上海捷瑞生物有限公司。

2.3 生化指標(biāo)測(cè)定 兩組研究對(duì)象采集晨起空腹肘靜脈血，應(yīng)用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀（深圳邁瑞醫(yī)療設(shè)備公司，型號(hào)BS-360E）檢測(cè)血清SCr、白蛋白（Alb）、血紅蛋白（Hb）、血鈣、血磷、甲狀旁腺激素（PTH）；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法，測(cè)定血清腦鈉肽（BNP）濃度；采用簡(jiǎn)化MDRD 公式通過Scr 數(shù)值計(jì)算GFR[7]。

2.4 預(yù)后分析 所有ESRD 患者均隨訪12 個(gè)月，采取門診或電話方式隨訪，每次隨訪間隔2 個(gè)月，記錄并計(jì)算患者預(yù)后情況。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組比較采用LSD-t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，兩組比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。Pearson 相關(guān)分析評(píng)估ESRD 患者血清肥胖抑制素及AVP 分別與臨床指標(biāo)相關(guān)性。多元Logistic 回歸分析臨床指標(biāo)與ESRD 患者生存危險(xiǎn)程度。繪制受試者工作特征曲線（ROC）評(píng)估血清肥胖抑制素及AVP 對(duì)隨訪12 個(gè)月ESRD 患者預(yù)后評(píng)估價(jià)值。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組研究對(duì)象一般資料比較 兩組研究對(duì)象年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙、飲酒、基礎(chǔ)疾病比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組研究對(duì)象一般資料比較

3.2 兩組研究對(duì)象肥胖抑制素、AVP、GFR 及血清生化指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，觀察組血肥胖抑制素、AVP、SCr、BNP、PTH 水平明顯升高（P 均<0.05），GFR、Alb 水平明顯降低（P 均<0.05），見表2。

表2 兩組研究對(duì)象肥胖抑制素、AVP、GFR 及血清生化指標(biāo)比較（）

注：觀察組為維持性血透治療的終末期腎病患者；對(duì)照組為腎功能正常的體檢者；AVP 為精氨酸加壓素；GFR 為腎小球?yàn)V過率；BNP 為腦鈉肽；SCr 為血肌酐；Alb 為白蛋白；PTH 為甲狀旁腺激素

3.3 ESRD 患者血肥胖抑制素、AVP 與GFR、BNP、SCr、Alb、PTH 相關(guān)性分析 Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示，ESRD 患者血清肥胖抑制素及AVP 分別與GFR呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與SCr 及BNP 呈正相關(guān)（P<0.05），見表3。

表3 ESRD 患者血肥胖抑制素、AVP 與GFR、BNP、SCr、Alb、PTH 相關(guān)性分析

3.4 ESRD 患者生存組與死亡組肥胖抑制素、AVP、GFR 及血清生化指標(biāo)水平比較 隨訪12 個(gè)月，ESRD患者的生存率為62.2%（56/90）。根據(jù)預(yù)后情況將ESRD 患者分為生存組56 例，死亡組34 例。ESRD生存組患者血肥胖抑制素、AVP 顯著高于死亡組（P均<0.05），而GFR 顯著低于死亡組（P<0.05）。見表4。

表4 ESRD 患者生存組與死亡組肥胖抑制素、AVP、GFR 及血清生化指標(biāo)水平比較（）

表4 ESRD 患者生存組與死亡組肥胖抑制素、AVP、GFR 及血清生化指標(biāo)水平比較（）

注：ESRD 為終末期腎??；AVP 為精氨酸加壓素；GFR 為腎小球?yàn)V過率；BNP 為腦鈉肽；SCr 為血肌酐；Alb 為白蛋白；PTH 為甲狀旁腺激素

3.5 影響ESRD 患者生存相關(guān)臨床指標(biāo)的多元Logistic 回歸分析 以隨訪12 個(gè)月內(nèi)ESRD 患者死亡為應(yīng)變量，以年齡、性別、血漿肥胖抑制素與AVP 水平、GFR 值、BNP、SCr、Alb、PTH、高血壓病史、糖尿病史為自變量，應(yīng)用全模型多元Logistic 回歸分析方法進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示血漿肥胖抑制素、AVP 為隨訪12 個(gè)月ESRD 患者生存相關(guān)的危險(xiǎn)因素（OR=3.219，P=0.011、OR=2.872，P=0.020）。見表5。

表5 影響ESRD 患者生存相關(guān)臨床指標(biāo)多元Logistic回歸分析

3.6 ROC 曲線分析血漿肥胖抑制素與AVP 值對(duì)ESRD 患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC 曲線評(píng)估結(jié)果顯示，血漿肥胖抑制素截?cái)嘀禐?80.5pg/mL，預(yù)測(cè)ESRD 患者隨訪12 個(gè)月預(yù)后不良的AUC 為0.849，敏感度為87.4%，特異度為79.2%。而血漿AVP 截?cái)嘀禐?5.4pg/mL，預(yù)測(cè)的AUC 為0.822，敏感度為86.3%，特異度為80.6%。兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC 為0.885，敏感度為91.0%，特異度為86.4%，見圖1。

圖1 血漿肥胖抑制素與AVP 值評(píng)估ESRD 患者隨訪12 個(gè)月預(yù)后的ROC 圖

4 討論

盡管血液凈化治療措施不斷提高，但是ERSD 患者仍存在不同程度的水電解質(zhì)酸堿代謝紊亂[5]。因此臨床需要明確ESRD 患者血液透析效果，并調(diào)整血液凈化治療方案，以最大限度改善患者癥狀，降低病死率[8]。目前國(guó)內(nèi)外最常用的評(píng)估指標(biāo)為GFR，但其精準(zhǔn)測(cè)量方法多為有創(chuàng)性，不僅對(duì)操作者技術(shù)和設(shè)備條件要求高，而且價(jià)格昂貴，難以在臨床推廣[9-10]。而采用簡(jiǎn)化MDRD 公式計(jì)算GFR 雖然簡(jiǎn)便，但是臨床發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)確度不足，對(duì)患者病情及預(yù)后評(píng)估價(jià)值有限[11]。

研究顯示，肥胖抑制素具有較強(qiáng)與水代謝相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)，如能顯著抑制下丘腦口渴中樞，減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飲水欲望[12]。同時(shí)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦室內(nèi)注射外源性肥胖抑制素會(huì)減低循環(huán)AVP 水平，且這種效應(yīng)具有劑量依賴性[13]。循環(huán)AVP 能夠直接作用于腎臟受體，導(dǎo)致腎臟對(duì)游離水的重吸收顯著增加，因此有研究者推測(cè)肥胖抑制素可能通過調(diào)節(jié)AVP 濃度來發(fā)揮調(diào)節(jié)水代謝的生理效應(yīng)[14-15]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，慢性心衰患者循環(huán)肥胖抑制素水平明顯升高，且升高水平與腎功能程度密切相關(guān)，而同時(shí)慢性心衰患者循環(huán)AVP 也顯著高于心功能正常人群[16-17]。因此有學(xué)者推測(cè)肥胖抑制素與AVP 對(duì)機(jī)體水代謝具有顯著影響，而水電解質(zhì)酸堿代謝紊亂是ESRD 最重要病理生理之一[18]，因此認(rèn)為肥胖抑制素與AVP 水平能較好地反映水電解質(zhì)代謝紊亂程度以及腎功能水平[19]。結(jié)果顯示，ESRD 患者血漿肥胖抑制素與AVP 水平明顯較高，與上述研究結(jié)果相一致。

本研究通過Pearson 相關(guān)分析證實(shí)，肥胖抑制素及AVP 水平與GFR 負(fù)相關(guān)（P=0.020、0.024），且相關(guān)系數(shù)均較高（r 均>0.8），顯示肥胖抑制素及AVP 相對(duì)于GFR 的擬合度好，認(rèn)為這兩個(gè)指標(biāo)能有效反映ESRD 患者的腎功能濾過功能[8，12]。以預(yù)后結(jié)局為標(biāo)準(zhǔn)分組，結(jié)果顯示，死亡ESRD 患者的肥胖抑制素及AVP 水平均顯著高于生存組患者（P 均<0.001），提示這兩個(gè)指標(biāo)可以有效預(yù)測(cè)ESRD 患者短期的預(yù)后結(jié)局。通過應(yīng)用全模型多元Logistic 回歸分析顯示，肥胖抑制素及AVP 水平均為ESRD 患者短期預(yù)后的危險(xiǎn)因素（P 均<0.05），提示對(duì)ESRD 患者檢測(cè)血漿肥胖抑制素及AVP 水平能對(duì)短期生存情況進(jìn)行有效預(yù)測(cè)。本研究顯示，血漿肥胖抑制素及AVP 預(yù)測(cè)ESRD 患者短期預(yù)后的敏感性和特異性均較好，而進(jìn)一步將兩者聯(lián)合進(jìn)行預(yù)測(cè)，則AUC、敏感性和特異性均有顯著提高，認(rèn)為血漿肥胖抑制素及AVP 聯(lián)合評(píng)估ESRD 患者血液透析效果及短期預(yù)后可能更為準(zhǔn)確。