預(yù)防性使用奧曲肽對(duì)腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)后并發(fā)癥的影響分析

熊笑笑 王驥 馬紅欽 劉利 杜羽升 趙文星

近年來(lái)，隨著微創(chuàng)技術(shù)的迅速發(fā)展，腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)（laparoscopic pancreatoduodenectomy，LPD）在臨床上得到廣泛應(yīng)用，其優(yōu)勢(shì)顯著。LPD 的近遠(yuǎn)期療效與開(kāi)腹胰十二脂腸切除（open pancreato?duodenectomy，OPD）相似，但手術(shù)創(chuàng)傷較少，術(shù)后營(yíng)養(yǎng)恢復(fù)快，手術(shù)后住院整體時(shí)間縮短［1］。但LPD術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率高達(dá)30%～60%［2-3］，胰瘺發(fā)生率為3%～45%，胰瘺的致死率可達(dá)20%～50%［4-5］，是對(duì)術(shù)后恢復(fù)影響最嚴(yán)重的并發(fā)癥。如何降低LPD 術(shù)后的胰瘺發(fā)生率依舊是關(guān)注的熱點(diǎn)。多年來(lái)，臨床上OPD 術(shù)后常規(guī)性預(yù)防性應(yīng)用奧曲肽，以期降低術(shù)后胰瘺發(fā)生率。目前，對(duì)于LPD 術(shù)后預(yù)防性使用奧曲肽能否降低胰瘺發(fā)生率方面仍缺乏相應(yīng)的研究。本中心自2015年1月以來(lái)，累計(jì)開(kāi)展近400 例LPD，本研究通過(guò)回顧性分析部分臨床數(shù)據(jù)，對(duì)上述問(wèn)題展開(kāi)討論。

1 病例資料

1.1 臨床資料

分析2018年9 至2020年5月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院LPD 的96 例患者的臨床資料，將患者按照術(shù)后是否使用奧曲肽分為兩組：奧曲肽組（47例），對(duì)照組（49 例），均由同一團(tuán)隊(duì)行手術(shù)。所有患者在住院期間均簽署知情同意書(shū)，研究方案經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前經(jīng)CT、磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）等檢查發(fā)現(xiàn)膽總管、胰腺或者壺腹部有占位性病變；2）符合手術(shù)指征并行LPD手術(shù)；3）不合并有其他部位惡性腫瘤；4）術(shù)前未接受過(guò)放療、化療、生物治療、免疫治療；5）經(jīng)美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)［6］（ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)，手術(shù)可耐受。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前合并有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或其他臟器功能不全；2）有其他上腹部重大手術(shù)史或重大腹腔手術(shù)導(dǎo)致腹腔有廣泛粘連者；3）合并嚴(yán)重的精神疾??；4）合并其他部位惡性腫瘤或腫瘤已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；5）臨床病歷資料不完善。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前指標(biāo) 兩組患者年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、ASA 評(píng)分、術(shù)前有無(wú)合并基礎(chǔ)性疾病、腹部有無(wú)手術(shù)史、黃疸情況。

1.2.2 術(shù)中指標(biāo) 兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量以及輸血例數(shù)。

1.2.3 術(shù)后觀察指標(biāo) 本研究采用的胰瘺的定義標(biāo)準(zhǔn)為基于國(guó)際胰瘺研究小組（ISGPS）在2016年提出的標(biāo)準(zhǔn)：胰瘺為術(shù)后≥3 d，引流管中引流液淀粉酶為血清淀粉酶水平上限的3倍，同時(shí)伴有胰瘺相關(guān)的臨床癥狀。2005年ISGPF定義的A級(jí)POPF現(xiàn)在被重新定義為“生化漏”，臨床相關(guān)胰瘺為B+C級(jí)［7］。因此胰腺術(shù)后胰瘺分級(jí)為生化瘺、B級(jí)瘺、C級(jí)瘺。

觀察兩組胰瘺發(fā)生例數(shù)及發(fā)生率，其他并發(fā)癥如術(shù)后出血、腹腔感染、膽瘺，嚴(yán)重并發(fā)癥（Clavien-Dindo 分級(jí)≥3 級(jí)）的發(fā)生比例、以及記錄術(shù)后首次通氣時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間和術(shù)后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)等相關(guān)情況。

1.3 圍手術(shù)期處理

1.3.1 術(shù)前準(zhǔn)備 每例患者手術(shù)前均進(jìn)行完整的術(shù)前檢查以及全面的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并進(jìn)行相應(yīng)的術(shù)前準(zhǔn)備。

1.3.2 手術(shù)過(guò)程 患者取仰臥位、頭高腳地位分腿位。主刀位于左側(cè)，采用5孔法放置穿刺器。手術(shù)采取經(jīng)腸系膜上靜脈或腸系膜上動(dòng)脈入路的方式進(jìn)行，探查無(wú)腹腔種植轉(zhuǎn)移灶及確定腫瘤可切除后，行全腹腔鏡下根治性胰十二脂腸切除術(shù)；消化道重建順序采用Child 法，術(shù)畢分別于胰腸及膽腸吻合口附近放置腹腔引流管。所有患者的手術(shù)均為同一術(shù)者及其團(tuán)隊(duì)完成。

1.3.3 術(shù)后處理 患者術(shù)后的管理按照加速康復(fù)外科［8］（ERAS）理念。奧曲肽組術(shù)后第1 天應(yīng)用奧曲肽0.1 mg皮下注射，每隔12 h 1次。對(duì)照組則術(shù)后全程不使用奧曲肽。兩組術(shù)后第1天開(kāi)始給予靜脈營(yíng)養(yǎng)，可經(jīng)口飲水，逐漸增量，待患者首次通氣后，口服流質(zhì)飲食以及腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液，逐漸減少中心靜脈營(yíng)養(yǎng)，增加腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)攝入量。術(shù)后預(yù)防性使用抗生素及抑酸劑。鼓勵(lì)并幫助患者術(shù)后24 h 內(nèi)開(kāi)始下床活動(dòng)，以減少心肺并發(fā)癥和靜脈血栓形成的可能，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，預(yù)防腸道粘連。所有患者術(shù)后第一天引流液送微生物培養(yǎng)，術(shù)后1、3、5 d常規(guī)檢查引流液淀粉酶水平，術(shù)后5 d左右，常規(guī)行腹部CT檢查，腹腔內(nèi)無(wú)積液，淀粉酶無(wú)明顯異常，即可拔除腹腔引流管。若有胰瘺發(fā)生，則延長(zhǎng)帶管時(shí)間，直至引流量明顯減少，復(fù)查B 超或CT 證實(shí)引流管周?chē)鸁o(wú)明顯積液，方可拔出腹腔引流管。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于數(shù)據(jù)中呈正態(tài)分布的計(jì)量資料使用表示，兩組間的比較采用t檢驗(yàn)；屬于非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，兩組比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-WhitneyU檢驗(yàn)）；發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示；率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)法。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前患者資料比較

兩組患者術(shù)前資料在年齡、性別、美國(guó)麻醉醫(yī)師ASA 分級(jí)、BMI、術(shù)前是否合并基礎(chǔ)疾病（高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗）以及既往腹部手術(shù)史方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 術(shù)中情況指標(biāo)比較

通過(guò)比較兩組術(shù)中資料發(fā)現(xiàn)，奧曲肽組與對(duì)照組在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量以及輸血例數(shù)方面，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

2.3 術(shù)后患者恢復(fù)情況比較

通過(guò)比較兩組術(shù)后資料，奧曲肽組與對(duì)照組在術(shù)后胰瘺、膽瘺、出血、肺部感染、腹腔感染方面無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），在術(shù)后首次通氣時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后發(fā)生腹瀉存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）（表3）。

表2 兩組患者術(shù)中相關(guān)指標(biāo)比較

術(shù)后營(yíng)養(yǎng)方面奧曲肽在術(shù)后第7天總蛋白、白蛋白、前白蛋白均優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后炎癥指標(biāo)方面奧曲肽組術(shù)后5 天白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比率方面優(yōu)于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

表3 術(shù)后主要并發(fā)癥及恢復(fù)情況

表4 兩組術(shù)前術(shù)后白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白、血糖、炎癥指標(biāo)情況

表4 兩組術(shù)前術(shù)后白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白、血糖、炎癥指標(biāo)情況（續(xù)表4）

3 討論

自從Whipple 醫(yī)師在1935年首次完成胰十二指腸切除術(shù)以來(lái)，胰十二脂腸切除（pancreatoduodenec?tomy，PD）手術(shù)就成為治療膽總管、胰頭以及壺腹周?chē)膊〉臉?biāo)準(zhǔn)術(shù)式，并且OPD手術(shù)復(fù)雜，是普外科較難的手術(shù)。1994年Gumbs 等［9］開(kāi)創(chuàng)性地完成首例LPD，經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展，其仍是對(duì)外科醫(yī)師手術(shù)技術(shù)以及圍手術(shù)期管理的巨大挑戰(zhàn)。與OPD 相比，LPD手術(shù)可以達(dá)到和OPD 同樣的手術(shù)效果，并且顯著降低了腹部手術(shù)切口長(zhǎng)度，減輕患者術(shù)后疼痛，促使患者早期下床活動(dòng)，與OPD 相比，加快患者術(shù)后恢復(fù)［10-12］。2017年，Deichmann［13］對(duì)60 例LPD 與489 例OPD對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，LPD手術(shù)在輸血例數(shù)、ICU時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間方面均具有優(yōu)勢(shì)。隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步以及臨床管理理念的改變，LPD術(shù)后相關(guān)并發(fā)證雖期總體下降，但是依然高達(dá)近50%［14］，胰瘺是LPD 術(shù)后最常見(jiàn)的術(shù)后并發(fā)癥，是決定LPD 術(shù)后預(yù)后最主要的因素［15］，胰瘺的發(fā)生明顯增加圍手術(shù)期患者的住院時(shí)間及非計(jì)劃再手術(shù)率，也是圍手術(shù)期造成患者死亡的最主要原因［16］。

胰腺同時(shí)具有內(nèi)分泌和外分泌的功能，富含淀粉酶和脂肪酶的外分泌是引起POPF 的主要原因［17］。奧曲肽是人工合成的天然生長(zhǎng)抑素的八肽衍生物，可以有效抑制胃腸液、胰液、膽汁等分泌，是其降低胰瘺的理論依據(jù)。圍手術(shù)期預(yù)防性使用奧曲肽是否能夠真正防止術(shù)后胰瘺的發(fā)生，目前尚存爭(zhēng)議。部分研究表明［18-19］，胰十二指腸切除術(shù)后預(yù)防性使用奧曲肽，可降低術(shù)后胰瘺以及其他并發(fā)癥的發(fā)生率。但也有研究提示，奧曲肽在圍手術(shù)期降低術(shù)后并發(fā)證特別是胰瘺方面無(wú)顯著效果［20-21］。

本研究中奧曲肽組生化瘺10例（21.3%），B級(jí)瘺為6 例（12.8%），術(shù)后出血1 例（2.1%），腹腔感染5 例（10.6%）。對(duì)照組生化瘺9 例（18.4%），B 級(jí)瘺有5 例（10.2%），C級(jí)瘺1例（2.0%），膽瘺1例（2.0%），術(shù)后出血1 例（2.0%），腹腔感染6 例（12.2%）。兩組肺部感染均為4例。術(shù)后Clavien-Dindo 分級(jí)≥3級(jí)的并發(fā)癥發(fā)生情況為奧曲肽組2 例（4.3%）、對(duì)照組3 例（6.1%），奧曲肽組中1 例為術(shù)后延遲性出血，DSA 證實(shí)為胃十二指腸動(dòng)脈殘端出血，介入治療后成功止血，另1例為術(shù)前慢阻肺合并術(shù)后肺部感染引起呼吸衰竭，對(duì)照組3例分別為1例術(shù)后應(yīng)激性潰瘍?cè)斐缮舷莱鲅?，?nèi)鏡治療后治愈，1例為術(shù)后腸黏連，手術(shù)解除黏連后治愈，1 例為術(shù)后切口發(fā)生感染，手術(shù)清創(chuàng)后治愈，并發(fā)癥的發(fā)生率與既往報(bào)道相似［22］。兩組的并發(fā)癥的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述研究數(shù)據(jù)表明，對(duì)LPD 而言，奧曲肽并未具有降低POPF發(fā)生率以及其他術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的作用。其原因可能是胰瘺的發(fā)生為一個(gè)相對(duì)復(fù)雜的過(guò)程，是由多方因素造成，不僅與術(shù)后胰液分泌量有關(guān)，還和患者肥胖、胰腺脂肪含量、胰腺質(zhì)地、胰腺導(dǎo)管的直徑等患者自身原因、術(shù)中手術(shù)醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、胰管支架置入以及胰腸吻合的質(zhì)量以及術(shù)后患者的營(yíng)養(yǎng)、術(shù)后管理有關(guān)［23］。妥善的胰管支架置入、可靠的胰腸吻合、術(shù)后患者營(yíng)養(yǎng)充足，局部炎癥的控制與預(yù)防則會(huì)減少術(shù)后胰瘺的發(fā)生。Partelli 等［24］提出類似的觀點(diǎn)，胰管支架處理不當(dāng)、術(shù)后患者營(yíng)養(yǎng)不充足、胰腸吻合不緊密，術(shù)后腐蝕性消化液則會(huì)從縫隙中溢出，即使術(shù)后通過(guò)降低消化液的分泌量以及胰酶含量，也不可能阻止術(shù)后胰瘺的發(fā)生。

奧曲肽具有阻斷炎性介質(zhì)釋放、促進(jìn)胃腸動(dòng)力等多種生理作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)奧曲肽可以引起胃腸移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)波Ⅲ期活動(dòng)性增強(qiáng)，從而提高胃腸道蠕動(dòng)，抑制腸道菌群過(guò)度生長(zhǎng)，并減少胃腸道缺血，從而達(dá)到盡早排氣的效果［25］。此外，膽囊收縮素被證實(shí)可以延遲胃的排空，是造成胃排空延遲的原因之一［26-27］，奧曲肽可以抑制其分泌，從而促進(jìn)胃的蠕動(dòng)［28］。上述因素使得奧曲肽能夠降低胃腸道內(nèi)壓力，改善胃腸道菌群，促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，提高胃腸道動(dòng)力，使胃腸道功能更快恢復(fù)。本研究的數(shù)據(jù)顯示，奧曲肽組的患者相對(duì)于對(duì)照組可顯著縮短術(shù)后首次通氣時(shí)間。

有研究表明［29］，術(shù)后應(yīng)該結(jié)合臨床實(shí)際情況，盡快給以腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持。Wang等［30］提出腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與人體進(jìn)食習(xí)慣更加符合，保護(hù)胃腸道黏膜屏障，利于蛋白質(zhì)的合成，提高患者免疫力，減少炎癥反應(yīng)。奧曲肽組術(shù)后第7天的總蛋白、白蛋白、前白蛋白營(yíng)養(yǎng)情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組術(shù)后炎癥指標(biāo)均逐漸好轉(zhuǎn)，奧曲肽組術(shù)后第5天白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞平均值降至正常范圍內(nèi)，對(duì)照組白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞平均值略高于正常值［（9.41±2.73）×109/Lvs.（10.32±4.40）×109/L、（74.53±7.02）%vs.

（75.52±8.22）%］，奧曲肽可能有助于減少炎癥的發(fā)生，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。奧曲肽組患者術(shù)后住院時(shí)間要短于對(duì)照組（P=0.042）。其原因在于奧曲肽組患者胃腸道功能恢快且排氣早，從而能盡早行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)功能的恢復(fù)，保護(hù)胃腸道屏障，營(yíng)養(yǎng)恢復(fù)快，腸道菌群易位降低，有利于減輕全身的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)術(shù)后愈合，形成良性循環(huán)。

腹瀉是腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生原因有很多，包括營(yíng)養(yǎng)配方不妥、患者低蛋白血癥、抗生素以及胃腸動(dòng)力藥的應(yīng)用、以及手術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)不全，影響水分和營(yíng)養(yǎng)的吸收有關(guān)［31］。奧曲肽可抑制胃腸激素分泌，減少液體以及電解質(zhì)的分泌，促進(jìn)腸道吸收。兩組術(shù)后腹瀉發(fā)生率分別為奧曲肽10例，對(duì)照組22 例（21.3%vs.44.9%，P=0.014），奧曲肽組腹瀉發(fā)生率低于對(duì)照組，也有利于術(shù)后胃腸功能和營(yíng)養(yǎng)的恢復(fù)。

本研究結(jié)果顯示，奧曲肽在LPD 術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮多重作用。LPD 術(shù)后預(yù)防性使用奧曲肽不能降低術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥特別是胰瘺的發(fā)生率，基于此，不推薦在LPD 術(shù)后，為防止胰瘺的發(fā)生常規(guī)性預(yù)防使用奧曲肽。但是進(jìn)一步分析研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)對(duì)于LPD 患者，奧曲肽聯(lián)合早期的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，可以促進(jìn)術(shù)后患者胃腸道功能的恢復(fù)，改善營(yíng)養(yǎng)，減少營(yíng)養(yǎng)并發(fā)癥，縮短患者術(shù)后住院時(shí)間，加快患者的恢復(fù)情況。本研究樣本量較小，今后應(yīng)以更大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，來(lái)進(jìn)一步研究奧曲肽對(duì)LPD術(shù)后并發(fā)證的影響。