補腎健脾化濁湯輔助治療慢性腎功能衰竭臨床療效及其對血清腎纖維化指標的影響

呂學愛，張鵬，王麗雅

泰安市中心醫(yī)院，山東泰安271000

慢性腎功能衰竭（CRF）是腎小球濾過率下降導致的結(jié)果，其主要特征是代謝廢物堆積，血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）升高，血紅蛋白（Hb）和白蛋白（ALB）下降［1］。腎纖維化是導致CRF進展的病理學基礎(chǔ)，表現(xiàn)為正常腎單位被破壞，細胞外基質(zhì)（ECM）過度生成，大量成纖維細胞、肌成纖維細胞增生，腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化［2］。纖維連接蛋白（FN）是ECM的成分之一，是由活化的成纖維細胞分泌的蛋白質(zhì)。FN可進一步激活炎癥細胞，最終促使腎間質(zhì)纖維化［3］。研究顯示，諸多細胞因子參與了促纖維化與抗纖維化的過程，轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）是腎纖維化的中樞因子，可導致ECM集聚及腎臟慢性損傷，是公認的促纖維化因子［4］；而骨形蛋白7（BMP-7）是重要的抗纖維化因子［5］。中醫(yī)治療CRF是從整體出發(fā)，辨證論治，在改善臨床癥狀、延緩腎病進展、改善患者生活質(zhì)量方面具有較大的優(yōu)勢。CRF在中醫(yī)屬“水腫”“關(guān)格”“虛勞”等病范疇，病機極為復雜，氣血陰陽俱虛基礎(chǔ)之上兼有瘀血、濁毒，標本錯雜。補腎健脾化濁湯是以六味地黃丸化裁，輔以四物湯，根據(jù)原發(fā)病和并發(fā)癥辯證后加減而成。我們前期應用補腎健脾化濁湯治療脾腎虧虛兼濕濁血瘀證的CRF患者，在控制肌酐水平、改善癥狀方面已獲得一定成效，患者評價良好，耐受性高，依從性強［6］?；谑Т鷥斊贑RF患者治療手段有限、快速進展至終末期社會成本高、患者負擔重，本研究對此類患者采取補腎健脾化濁湯治療，觀察其臨床療效及對腎纖維化的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年12月—2018年12月我院收治的70例CRF失代償期（CKD 3～4期）患者，男39例、女31例，年齡18～70（40.76±11.32）歲，病程12～72個月。均符合2012年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）《慢性腎臟病臨床實踐指南》［7］中對CKD的診斷、分期標準及《內(nèi)科學》（第7版）關(guān)于CRF的診斷、分期標準。中醫(yī)癥候符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中脾腎虧虛兼有濕濁、血瘀證的診斷標準。主癥：倦怠乏力、腰膝酸軟、氣短懶言、脘腹脹滿、食少納呆。次癥：惡心嘔吐、肢體困重或麻木，大便秘結(jié)，舌暗淡，苔膩，脈沉細或澀。排除標準：接受過腎臟替代治療，如血液透析、腹膜透析或腎移植；急性腎功能衰竭或存在急性加重因素；存在肝硬化、肺纖維化、腫瘤等可能影響結(jié)果的疾??；中藥過敏或依從性差；妊娠或哺乳期患者。將患者隨機分為治療組和對照組各35例，兩組性別、年齡、病程具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予基礎(chǔ)治療：①健康教育：注意休息，避免疲勞、飲酒等加重腎功能惡化的因素；②飲食治療：低鹽優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，口服復方α酮酸；③治療原發(fā)疾?。嚎刂蒲獕?、血糖、血脂；④糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂；⑤其他西醫(yī)對癥治療。治療組在此基礎(chǔ)上加用補腎健脾化濁湯。方藥組成：大黃5 g，黃芪30 g，丹參10 g，白術(shù)15 g，白芍15 g，茯苓20 g，黃連10 g，枸杞15 g，生地20 g，何首烏12 g，山藥15 g，川芎15 g，當歸10 g。水煎至200 mL，分早晚兩次餐后溫服，每日1劑，療程12周。

1.3 中醫(yī)癥候積分評價 治療前及治療12周后進行中醫(yī)癥候積分評價。評價主癥：倦怠乏力、腰膝酸軟、氣短懶言、脘腹脹滿、食少納呆；次癥：惡心嘔吐、肢體困重、肢體麻木、舌暗淡苔膩可伴齒痕、脈沉細或澀。按照無、輕、中、重度依次計為0、2、4、6分。

1.4 臨床療效評價 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》。顯效：臨床癥狀顯著改善，中醫(yī)癥候積分減分率30%～<70%，Scr降低≥15%；有效：臨床癥狀有所改善，中醫(yī)癥候積分減分率≥30%，Scr降低≥10%；無效：臨床癥狀無改善或加重，中醫(yī)癥候積分減分率<30%，Scr無降低或升高。中醫(yī)癥候積分減分率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%，臨床總有效率=（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 血清腎功能指標及腎纖維化指標檢測 治療前及治療12周后，留取患者清晨空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，使用全自動生化分析儀檢測Scr、BUN、ALB，全自動血細胞分析儀檢測Hb；ELISA法檢測TGF-β1、BMP-7、FN。試劑由深圳晶美生物技術(shù)有限公司提供，嚴格按照按說明書操作。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件。計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)兩兩比較釆用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組顯效23例，有效9例，無效3例，臨床總有效率91.43%；對照組分別為15、9、11例，臨床總有效率68.57%。治療組臨床總有效率高于對照組（P<0.01）。兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候總積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候總積分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

?

2.2 兩組治療前后血清腎功能及腎纖維化指標比較 見表2。

表2 兩組治療前后血清Scr、BUN、Hb、ALB、TGF-β1、BMP-7、FN水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清Scr、BUN、Hb、ALB、TGF-β1、BMP-7、FN水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

?

3 討論

CRF的發(fā)病機制復雜，互相重疊，相互影響，其中腎纖維化是其發(fā)生的共同途徑。腎纖維化主要特點是ECM的主要成分Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原、FN、LN及各種多糖成分在腎內(nèi)過度沉積，導致正常組織結(jié)構(gòu)破壞，腎小管及間質(zhì)毛細血管減少、荒廢，完整腎單位進行性減少，腎小球濾過率進行性下降，最終導致腎功能喪失［8］。腎纖維化過程受諸多細胞因子的調(diào)控，如TGF-β1通過TGF-β1/Smad信號通路調(diào)控腎臟纖維化，表現(xiàn)為刺激成纖維細胞并增加ECM的合成，通過抑制基質(zhì)蛋白蛋白酶（MMP）的活性而抑制ECM降解，刺激腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化為分泌ECM的肌成纖維細胞［9］。與TGF-β1相反，BMP-7在腎臟纖維化中起抑制作用。BMP-7在腎臟等多種器官組織表達，其抗腎纖維化機制包括：①TGF-β1可抑制腎小管上皮細胞形成，促進腎小管上皮細胞—間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化（EMT），而BMP-7則促使間充質(zhì)向腎小管上皮細胞的轉(zhuǎn)化，即EMT的反向過程MET［10］；②BMP-7負性影響TGF-β1參與調(diào)節(jié)的主要信號通路即TGF-β1/Smad途徑［11］；③TGF-β1可以誘導細胞生長停滯和（或）凋亡，包括腎小管上皮細胞、內(nèi)皮細胞，而BMP-7則可抑制腎小管上皮細胞、內(nèi)皮細胞凋亡［12］；④BMP-7誘導ECM降解，通過增加MMP-2的表達發(fā)揮誘導降解作用［13］；⑤BMP-7通過減少多種促炎癥因子表達、抑制炎癥反應而抑制炎癥反應參與的腎臟纖維化過程。

中醫(yī)理論認為，脾腎虧虛兼濕濁血瘀證型的病機為虛證，以脾腎氣虛多見，標實則以水濕、濁毒、瘀血為重。腎主水，腎氣蒸騰氣化水液，主一身之水液的運行布散，腎氣虧虛，水液運化失常，則水濕積聚成痰。水濕停積，則氣血運行不暢，氣虛則無力推動，兩者相互影響，導致營血虛滯發(fā)為瘀血。脾腎虧虛無力推動，水濕、瘀血停聚，則糟粕傳化受阻，久而成濁毒。治則當以補腎健脾為主，佐以活血化瘀、滲濕化濁。

研究表明，中藥治療在緩解非透析CRF患者臨床癥狀、延緩腎功能進展、推遲腎臟替代治療時間、改善患者生活質(zhì)量等方面取得了較好的效果［14-15］，且治療費用較低、不良反應少，CRF患者尤其非透析患者容易接受，在CRF治療中具有明顯的優(yōu)勢。補腎健脾化濁湯是以六味地黃丸化裁，輔以四物湯，其中六味地黃丸是宋代錢乙《小兒藥證直訣》中的補腎名方，四物湯是宋代《太平惠民和劑局方》中的補血名方。補腎健脾化濁湯具有益氣健脾養(yǎng)陰補腎職之功，同時兼具通腑泄?jié)帷⒒钛?、利水滲濕之效。黃芪具有益氣健脾，益衛(wèi)固表之功，為補益中氣之良藥，白術(shù)為“脾臟補氣健脾第一要藥”，二藥合用大補脾氣，補后天以養(yǎng)先天。何首烏歸肝、腎經(jīng)，其味甘、溫，相較于生首烏制首烏補益精血固腎烏須之功效更強。上三味為君藥補腎益精，健脾益氣，精充則化氣有源，氣足則化精有度。枸杞、白芍歸肝、脾、腎經(jīng)，能夠養(yǎng)血斂陰，滋補肝腎肝腎得養(yǎng)則營血得以生化；當歸為補血之要劑，其性辛溫行通，兼具活血行氣之功。三藥合用在補益基礎(chǔ)之上避免營血虛滯，補而不滯，補中寓通。山茱萸能夠補腎益肝，收斂固澀，其性溫而不燥，補而不峻，被稱為平補陰陽之要藥，且補益之中又具有封藏之功，能固腎止遺，防止元氣虛脫；山藥歸肺、脾、腎經(jīng)，為平補氣陰之品；生地甘涼，能入營血而養(yǎng)陰生津，清虛熱而除骨蒸。上藥皆為臣，助君補益且使得補中有收、有清、有通。川芎為血中之氣藥，能散能行，善“下調(diào)經(jīng)水，中開郁結(jié)，上行頭目”，具有通達氣血之功效；丹參可“破宿血、補新血”，善于治療各種血瘀病癥；茯苓利水滲濕，健脾、寧心，既可驅(qū)邪，又能扶正利水而不傷正，善于治療各種水腫、小便不利。三藥合用能夠活血化瘀，利水消腫，氣血充足水道通調(diào)則濁毒可除。大黃、黃連二藥可通腑泄?jié)?，清熱解毒，涼血逐瘀，其性皆苦、寒以佐治藥性，避免全方過于溫燥，其通利之性強，佐助濁毒邪氣從大便而出。上藥皆為佐使，諸藥合用，平調(diào)全方之藥性，共助君臣之功。全方補腎健脾，平調(diào)陰陽，補中寓輕、寓收、寓通，兼具活血化瘀、化濕解毒之效。本研究結(jié)果顯示，該方可糾正CRF失代償期患者的貧血狀態(tài)，維持ALB水平，同時降低ECM相關(guān)因子FN、腎纖維化相關(guān)因子TGF-β1水平，提高腎纖維化負調(diào)控因子BMP-7水平，能夠顯著改善CRF患者的臨床癥狀及腎功能，提高西醫(yī)治療的臨床效果，值得推廣應用。