膳食抗氧化劑與年齡相關(guān)性黃斑變性的研究進展

晚忠琪 周 明

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是老年人群最主要的致盲性眼病，且隨著年齡增長其發(fā)病率逐漸增高[1-2]。視網(wǎng)膜的黃斑區(qū)具有高耗氧量、代謝活躍、不飽和脂肪酸含量高、易暴露于可見光的特性，易受氧化應激損傷，導致其發(fā)生病理生理學改變[3]。如何減少視網(wǎng)膜黃斑區(qū)發(fā)生氧化損傷，以及如何從膳食中攝取足量的抗氧化劑來預防或延緩AMD的發(fā)生和發(fā)展，是臨床醫(yī)師須高度重視的問題，現(xiàn)將其綜述如下。

1 AMD的病因、分型和流行病學

AMD是一種累及眼底多層組織包括視網(wǎng)膜色素上皮細胞層、感光細胞層和脈絡(luò)膜等組織的病變，常導致視力的不可逆損害。其病因可能與年齡、遺傳因素、黃斑區(qū)慢性光損傷、氧化應激、代謝障礙和營養(yǎng)素缺乏等有關(guān)[4]。依據(jù)臨床表現(xiàn)，AMD可分為非滲出性(干性)AMD和滲出性(濕性)AMD。非滲出性AMD多發(fā)生于>45歲的人群，臨床表現(xiàn)為患眼視力進行性下降，眼底檢查可見在視網(wǎng)膜后極部散在的玻璃膜疣或脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮性病灶。滲出性AMD的臨床表現(xiàn)為患眼視力突然下降，視物扭曲變形，眼底檢查可見視網(wǎng)膜后極部出血、水腫、滲出，以及脈絡(luò)膜新生血管形成[5-7]。

AMD是發(fā)達國家>50歲人群常見的致盲性眼病之一[8]，我國老年人群中AMD的患病率隨年齡增長呈逐年增高的趨勢[9]。上海市某社區(qū)進行的AMD流行病學調(diào)查結(jié)果顯示：>50歲人群中AMD患病率為15.5%，其中非滲出性AMD占88.1%，滲出性AMD占11.9%。在>70歲的人群中，其患病率高達20.2%以上。然而，AMD患病率與性別無關(guān)，男女患病率的差異無統(tǒng)計意義[10]。

2 AMD的病理生理學改變與氧化損傷

AMD的病理生理學改變是隨著年齡的增長，眼底視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細胞受到慢性光毒性作用或其他因素(如炎癥、感染、氧化應激和代謝障礙等)損傷后產(chǎn)生大量自由基，這些自由基可攻擊耗氧量非常高和不飽和脂肪酸含量很高的黃斑視細胞外節(jié)盤膜，導致大量的外節(jié)盤膜脫落，不能及時被吞噬消化能力已受損的RPE細胞完全代謝，未被完全消化的外節(jié)盤膜殘留于RPE基底部細胞原漿中，并不斷向細胞外排出，沉積于視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜之間的一層膜即Bruch膜表面，形成黃白色點狀、小片狀或簇狀排列的玻璃膜疣，繼而導致非滲出性黃斑病變發(fā)生[11]。

正常RPE細胞和感光細胞對氧的需求量均較大，故易發(fā)生氧化應激損傷和自由基損傷，最終導致RPE細胞吞噬感光細胞外節(jié)盤膜的功能和新陳代謝功能發(fā)生障礙，使得活性氧(reactive oxygen species，ROS)含量增加。若RPE細胞中ROS含量過多，超過抗氧化系統(tǒng)的清除能力，則會造成生物大分子DNA發(fā)生氧化損傷和蛋白質(zhì)異常表達，最終導致AMD的發(fā)生和發(fā)展[12-14]。因此，保護DNA免受氧化應激損傷是預防和延緩AMD進展最重要的策略。

機體內(nèi)有一系列特殊的抗氧化酶可清除氧化應激損傷過程中產(chǎn)生的過量自由基，從而防止RPE細胞受損。然而，抗氧化酶的激活需要維生素C、維生素E和某些礦物質(zhì)(如銅、鋅)的輔助，這些輔助抗氧化酶激活的物質(zhì)被稱為抗氧化劑。膳食中攝取適量的抗氧化劑是目前早期預防和延緩AMD發(fā)生和發(fā)展的重要方法[15]?？寡趸瘎┲饕ê}卜素、葉黃素、維生素和微量元素等[16]。

3 膳食中的抗氧化劑對AMD的防治

3.1 類胡蘿卜素 在天然色素研究領(lǐng)域，類胡蘿卜素被認為是一種非常重要的天然色素，具有優(yōu)越的著色性能，大多呈黃色、紅色或者橙紅色。目前，人們在自然界中已發(fā)現(xiàn)600多種類胡蘿卜素。類胡蘿卜素具有很多對人體健康有益的功能，能有效降低癌癥的發(fā)病率，并能抗氧化、預防夜盲癥等。類胡蘿卜素作為人體的一種外源性抗氧化劑，能有效清除人體內(nèi)多余的自由基，保護人體組織細胞避免受到氧和自由基的損傷[17]。類胡蘿卜素的吸收和轉(zhuǎn)運相當復雜。有研究[3，18]結(jié)果表明，影響類胡蘿卜素生物利用的因素主要為與脂肪或膳食纖維共食、過度烹調(diào)或食物加工過程等。

水果和蔬菜中存在化學結(jié)構(gòu)各異的類胡蘿卜素，其主要來源于α-胡蘿卜素和β-胡蘿卜素、番茄(番茄紅素)、檸檬類水果(β-隱胡蘿卜素)、菠菜(黃體素)和玉米(玉米黃素)等[3]。

3.1.1 葉黃素 葉黃素是存在于人眼視網(wǎng)膜黃斑區(qū)最主要的色素，其吸收光譜接近藍紫光波長(490～380 nm)，故其能夠幫助眼睛的視網(wǎng)膜黃斑區(qū)中心凹抵御紫外線的侵害。眼底視網(wǎng)膜感光細胞層包括視桿細胞和視錐細胞，這兩種細胞的外節(jié)盤膜中均含有大量的線粒體和豐富的不飽和脂肪酸，極易受到熱損傷、光照損傷和金屬離子等的氧化損傷。葉黃素在感光細胞膜上的存在方式是疏水的長碳鏈埋于磷脂分子層中，而親水性羥基端留在膜的兩側(cè)，這種排列方式使葉黃素能最大限度地與極易氧化的細胞膜脂質(zhì)相結(jié)合，從而抑制氧自由基的活性，增加細胞膜強度，進一步阻止氧自由基對正常細胞的破壞，故葉黃素具有抗氧化作用[19-20]。

葉黃素的分布會隨著年齡的變化而變化。有研究[21]結(jié)果顯示：不同個體間黃斑區(qū)葉黃素含量存在差異，如年輕人的眼底黃斑區(qū)葉黃素含量較高，而老年人的眼底黃斑區(qū)葉黃素含量較低，提示年齡的增長可引起黃斑區(qū)葉黃素含量減少，故老年人更易患AMD。在一項關(guān)于年齡相關(guān)性眼疾病營養(yǎng)素補充的多中心臨床試驗(age-related eye disease study，AREDS)[22]中，入組的4 203例患者按其病情嚴重程度被分為4組，5年隨訪的結(jié)果提示，給予AMD患者補充葉黃素和玉米黃素較補充β-胡蘿卜素、維生素C、維生素E、鋅和銅等抗氧化劑更為重要。

人類不能自行合成葉黃素，葉黃素主要來源于膳食攝取。葉黃素含量最豐富的膳食是深色綠葉蔬菜，如韭菜、甘藍、小白菜、菠菜、菜花、芹菜葉和香菜等；橙黃色的果蔬，如南瓜、木瓜、黃玉米、柑橘、枸杞、櫻桃、獼猴桃，以及雞蛋黃等食品中葉黃素含量較為豐富[23]。

3.1.2 β-胡蘿卜素 β-胡蘿卜素是類胡蘿卜素之一，是一種橘黃色的脂溶性化合物。β-胡蘿卜素進入機體后，在肝臟和小腸黏膜中經(jīng)過酶的作用，有50%轉(zhuǎn)變成維生素A，這種轉(zhuǎn)化具有可調(diào)節(jié)性，故膳食中不會因過量攝入β-胡蘿卜素而造成維生素A累積或中毒。

有研究[24-25]結(jié)果表明，持續(xù)補充β-胡蘿卜素近4個月后，視網(wǎng)膜黃斑部的色素含量明顯增多，受損的視網(wǎng)膜內(nèi)層和外層組織均得到改善；持續(xù)補充β-胡蘿卜素半年至1年后，AMD患者受損的視網(wǎng)膜得到改善，早期非滲出性AMD患者的效果尤為顯著。

β-胡蘿卜素最豐富的來源是綠葉蔬菜和橘黃色的水果，如菠菜、生菜、胡蘿卜、馬鈴薯、番薯、西蘭花、橙子、哈密瓜和冬瓜等。

3.2 微量元素 鋅是多種酶的輔助因子，其參與視紫紅質(zhì)再合成的過程，具有與大分子物質(zhì)穩(wěn)定聯(lián)系和靈活協(xié)調(diào)的特性。因此，鋅能廣泛參與酶類的合成，可以提供強大而持久的抗氧化作用和解毒作用，同時也能調(diào)控視錐細胞和視桿細胞等眼內(nèi)最重要的視覺系統(tǒng)一級神經(jīng)元之間的動力平衡。有研究[24]結(jié)果表明，口服大劑量鋅聯(lián)合β-胡蘿卜素、維生素C、維生素E等抗氧化劑，可有效預防中晚期老年性黃斑病變的發(fā)生和發(fā)展[26]。因此，在AMD治療過程中，可考慮鋅與其他抗氧化劑聯(lián)合使用。

此外，銅也有類似的作用。銅具有傳遞電子的功能，在氧化-還原反應和清除自由基的過程中扮演重要角色。最新的研究[27]結(jié)果表明，含銅的金屬硫蛋白、超氧化物歧化酶等具有較強的清除羥自由基的功能，可保護視網(wǎng)膜RPE細胞不受其損害；因此，銅水平的降低可能會引起AMD的發(fā)生和發(fā)展。另有研究[28]發(fā)現(xiàn)，AMD患者RPE細胞層和脈絡(luò)膜層的銅水平較正常人降低23%。由此說明，銅水平的高低可能與AMD的發(fā)生有關(guān)。

鋅的最主要來源是紅肉、海產(chǎn)品和動物內(nèi)臟，植物性食品中鋅的含量較少。膳食中的其他礦物質(zhì)如鈣、銅與鋅具有競爭性抑制作用，從而影響其吸收。植酸和膳食纖維也會降低鋅的吸收率。銅的最主要來源為葵花子、芝麻醬、綠茶、紅茶、核桃、榛子、黑胡椒、肝臟等[23]。

綜上所述，鋅和銅對AMD可能有著正向、積極的治療作用。

3.3 維生素

3.3.1 維生素C 維生素C也稱抗壞血酸，是較早發(fā)現(xiàn)也是較常用的抗氧化劑之一。維生素C可直接通過其還原作用清除體內(nèi)的氧自由基，也可保護和還原維生素E，從而與維生素E協(xié)同起到抗氧化作用。Jacques等[29]認為，維生素C作為供氫體，可通過調(diào)節(jié)bcl-2、P53基因的表達來發(fā)揮其抗氧化作用，保護RPE細胞DNA免受損傷，從而保護視網(wǎng)膜后極部黃斑區(qū)的完整性，避免AMD的發(fā)生。Christen等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，每天補充500 mg維生素C對AMD的發(fā)生和發(fā)展無明顯影響。偉偉等[31]的研究結(jié)果顯示，在體外培養(yǎng)的人RPE細胞中加入較高濃度(500 μmol)或較低濃度(20 μmol)的維生素C，對RPE細胞的存活均無明顯保護作用，而加入中等濃度(100 μmol)的維生素C能減少細胞凋亡、降低細胞內(nèi)ROS水平，顯著提高RPE細胞的生存能力，起到抗氧化損傷、保護RPE細胞功能的作用。因此，中等濃度維生素C可能會延緩AMD的進展。

膳食中的維生素C主要來源于水果，尤其是檸檬、甜瓜和獼猴桃類水果，以及蔬菜如西紅柿、花菜、綠葉菜、西蘭花和圓白菜等[3]。雖然富含維生素C的食物較多，但老年人隨著年齡增長，維生素C攝入量減少和吸收率降低，且受多種因素如吸煙程度、是否服用不同藥物和環(huán)境應激反應等的影響[32]。因此，對于老年人群，維生素C攝入量應適當增加。

3.3.2 維生素E 維生素E具有很強的抗氧化性，可有效清除脂質(zhì)過氧化鏈式反應中產(chǎn)生的自由基，防止多不飽和脂肪酸氧化，從而避免光照對RPE細胞造成損傷，或阻止損傷的擴大，起到保護視錐細胞和視桿細胞、營養(yǎng)視網(wǎng)膜組織的作用，可用于AMD的預防和治療[33]。Chew等[26]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，長期服用維生素C、維生素E、鋅和β-胡蘿卜素，有助于延緩AMD的進展。也有研究[34]結(jié)果顯示，AMD的發(fā)生與血清中維生素A、E水平無關(guān)。因此，維生素E能否預防AMD還需進一步探討。

維生素E含量最豐富的是植物油(如玉米油、大豆油和向日葵籽油)及其制品(如人造黃油和蛋黃醬等)，麥胚、堅果仁和綠葉蔬菜(如菠菜、萵苣等)中的維生素E含量亦較多。

3.3.3 維生素A 維生素A的主要功能是在視覺細胞內(nèi)參與維持暗視覺感光物質(zhì)循環(huán)。視網(wǎng)膜上的視桿細胞含有豐富的視紫紅質(zhì)，維生素A可作為視紫紅質(zhì)的原料，維持正常視覺功能，其抗氧化作用可減少脂質(zhì)過氧化反應、脂褐質(zhì)堆積和光化學反應，從而保護視網(wǎng)膜細胞，防止其發(fā)生氧化損傷。Munch等[35]實驗結(jié)果顯示，較大劑量維生素A的攝入是非滲出性AMD發(fā)生的一個危險因素。Saad等[36]研究結(jié)果表明，應用氘元素改良過的維生素A(C20-D3-vitamin A)可延緩AMD的進展。因此，維生素A對于AMD的作用還需更進一步的研究探討。

維生素A的食物來源主要為動物肝臟、芒果、西蘭花、胡蘿卜、莧菜、菠菜、柑橘等[11,37]。

4 結(jié)論與展望

AMD是導致老年人視力下降和致盲的常見原因之一。隨著年齡增長，代謝過程產(chǎn)生過量的氧自由基會對視網(wǎng)膜造成損傷，增加AMD的發(fā)生風險。從膳食中攝取足量的水果、蔬菜，適量補充抗氧化劑如葉黃素、胡蘿卜素和維生素等均有助于預防或延緩AMD的發(fā)生和發(fā)展。然而，目前的研究也存在著一些問題，如抗氧化劑在預防AMD中最佳劑量的確定，食品加工和烹飪過程中如何最大限度地防止抗氧化劑的損失，特殊人群尤其是老年人和有家族史者如何從膳食中補充抗氧化劑，以及對維持膳食平衡的營養(yǎng)宣教等問題仍需要進行更深入的研究探討。