服務(wù)國家重大需求，提升我國血液病診療研究水平
——訪中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院副院長王建祥教授

文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》主筆 潘鋒 記者 張浩臣

2021 年1 月29 日至30 日，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院主辦、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所承辦的“首屆中國血液學(xué)科發(fā)展大會”在天津成功召開。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院副院長、國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任王建祥教授在題為“血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心發(fā)展的思考”的主題報(bào)告中，介紹了我國血液學(xué)發(fā)展概況、血液學(xué)臨床研究面臨的重大問題，分享了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病研究所未來五大戰(zhàn)略目標(biāo)。王建祥教授表示，通過建設(shè)一流的國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，將有利于更好地服務(wù)國家重大需求，整體提升我國血液病診療研究水平，惠及更多血液病患者。大會期間發(fā)布了國家血液病隊(duì)列研究項(xiàng)目（NICHE）和中國血液學(xué)十大研究進(jìn)展。

NICHE 實(shí)現(xiàn)血液病治療新突破

王建祥教授說，NICHE 由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院發(fā)起并通過多項(xiàng)國家級和省部級科技專項(xiàng)進(jìn)行支撐建設(shè)，NICHE 致力于打造血液學(xué)領(lǐng)域前瞻性、多時(shí)點(diǎn)、多維度的血液病隊(duì)列，實(shí)現(xiàn)血液病預(yù)防、診斷和治療新突破。

王建祥教授強(qiáng)調(diào)，大型專病隊(duì)列研究是推動(dòng)血液學(xué)發(fā)展的重要基礎(chǔ)和保障。目前國內(nèi)臨床研究與基礎(chǔ)研究脫節(jié)，缺乏信息化支撐的大規(guī)模臨床隊(duì)列成為制約診療水平提高的重要因素。NICHE 隊(duì)列將對大樣本血液病患者人群進(jìn)行縱向追蹤隨訪和橫向?qū)Ρ扔^察，揭示不同暴露和不同終點(diǎn)之間的潛在聯(lián)系，從而識別特定血液病高危個(gè)體并引導(dǎo)前瞻性試驗(yàn)設(shè)計(jì)方向，從而推動(dòng)開發(fā)新型干預(yù)手段來預(yù)防后續(xù)疾病的進(jìn)展。

王建祥教授主持學(xué)術(shù)講座

王建祥教授介紹，NICHE 隊(duì)列現(xiàn)已建立了首個(gè)中國人群重大血液病登記平臺系統(tǒng)，迄今為止已經(jīng)納入包括急性髓系白血病、多發(fā)性骨髓瘤和血友病等在內(nèi)的超過48 000 例患者。其中，血友病隊(duì)列（NICHE-Hemophilia）在中國血友病中心協(xié)作組的185 家醫(yī)院的支持下，覆蓋全國31 個(gè)省、直轄市、自治區(qū)，登記病例30 000 多例。楊仁池教授團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地評價(jià)了出血性疾病的臨床療效并提供了新的量化指標(biāo)，如凝血因子抑制物、關(guān)節(jié)狀態(tài)、病毒學(xué)指標(biāo)等，產(chǎn)出了一系列研究成果，填補(bǔ)了這一領(lǐng)域的空白。急性髓系白血病隊(duì)列（NICHE-AML）建設(shè)的累計(jì)20 年的全生命周期臨床專病數(shù)據(jù)庫，目前共納入超過12 000 例患者。王建祥教授團(tuán)隊(duì)前瞻性地探究阿糖胞苷對患者預(yù)后的影響，證明中劑量阿糖胞苷誘導(dǎo)治療可提高成人急性髓系白血病患者的治愈率，這一發(fā)現(xiàn)得到了國際同仁的高度認(rèn)可。多發(fā)性骨髓瘤隊(duì)列（NICHEMM）現(xiàn)已納入超過6000 例患者，收集了流行病學(xué)、影像學(xué)、血液病理等重要信息，是我國病例數(shù)最多、診療信息最規(guī)范、最全面的多發(fā)性骨髓瘤隊(duì)列。邱錄貴教授團(tuán)隊(duì)通過對多發(fā)性骨髓瘤患者的精準(zhǔn)診斷和個(gè)體化治療，將患者的中位生存期從27 個(gè)月延長至70 個(gè)月，建立了一套完整的臨床與基礎(chǔ)密切結(jié)合的研究體系，組建了多發(fā)性骨髓瘤國際合作中心和多發(fā)性骨髓瘤研究聯(lián)盟，與國內(nèi)外學(xué)者一起共同致力于隊(duì)列的建設(shè)和發(fā)展。

王建祥教授說，NICHE 隊(duì)列集臨床、基礎(chǔ)、病理、流行病、生物統(tǒng)計(jì)等學(xué)科于一體，形成了診療和長期隨訪相結(jié)合的全流程隊(duì)列人群管理體系，在國內(nèi)廣大血液學(xué)同仁的支持下產(chǎn)出了一系列疾病標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集，包括《白血病標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集》《淋巴瘤標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集》等，為未來血液病隊(duì)列持續(xù)發(fā)展建立了共享基礎(chǔ)。從宏觀深入到微觀解析，從定標(biāo)準(zhǔn)到達(dá)精準(zhǔn)，NICHE 隊(duì)列致力于將循證醫(yī)學(xué)證據(jù)轉(zhuǎn)化為適合我國血液病人群的早期診斷和干預(yù)策略，增加血液學(xué)研究的維度和深度，實(shí)現(xiàn)血液病從單純治療到防治結(jié)合的跨越?！笆奈濉逼陂g，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院將與血液學(xué)同仁一起持續(xù)推動(dòng)隊(duì)列研究建設(shè)，通過打造國際一流的臨床研究公共服務(wù)平臺，積極探索數(shù)據(jù)與資源的開放共享，促進(jìn)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)應(yīng)用，推進(jìn)臨床與科研交融并舉和相互促進(jìn)，為提升我國血液學(xué)研究水平、提高血液病防治能力提供重要支撐。

國家中心五大任務(wù)

王建祥教授說，當(dāng)前我國血液學(xué)臨床研究面臨的重大問題包括，診斷模式相對落后，診療體系不夠規(guī)范，核心技術(shù)較為缺乏，流行病學(xué)調(diào)查研究和疾病數(shù)據(jù)基本處于空白狀態(tài)，病理資源分散浪費(fèi)。通過梳理血液病診斷、治療、生物技術(shù)應(yīng)用、血液病預(yù)警和臨床資源與標(biāo)本庫建設(shè)等已有基礎(chǔ)和存在的問題，規(guī)劃出的血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的五大任務(wù)分別是：創(chuàng)新血液病精準(zhǔn)診斷體系，優(yōu)化血液病治療體系并推動(dòng)新藥應(yīng)用，推進(jìn)血液病治療前沿生物技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化，建立我國血液病監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)和發(fā)現(xiàn)預(yù)警標(biāo)志，建立規(guī)?；透哔|(zhì)量血液病臨床樣本庫。通過上述五大目標(biāo)任務(wù)將實(shí)現(xiàn)我國血液病診斷的飛躍，推動(dòng)治療模式的轉(zhuǎn)變并助推我國自主新藥、生物新技術(shù)的應(yīng)用和臨床轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)血液病從單純治療向防治結(jié)合的跨越，最大程度支撐轉(zhuǎn)化研究并最終惠及廣大患者。

王建祥教授分別介紹說，任務(wù)一是創(chuàng)新血液病精準(zhǔn)診斷體系。目前我國血液病診斷模式相對落后于國際先進(jìn)水平，存在診斷水平要求高，基層醫(yī)院不易掌握；診斷報(bào)告解讀難，臨床研究標(biāo)準(zhǔn)不齊；血液科醫(yī)生負(fù)擔(dān)重，規(guī)范診斷不能滿足等問題。因此要?jiǎng)?chuàng)新形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、分子學(xué)即MIGM 綜合診斷體系，通過引進(jìn)人工智能技術(shù)，AI 輔助綜合分子精準(zhǔn)診斷技術(shù)，實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)診斷技術(shù)到分子指紋譜診斷的飛躍。近期工作是研發(fā)自主知識產(chǎn)權(quán)的人工智能細(xì)胞形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)診斷系統(tǒng)以及建立一系列交叉技術(shù)體系，中期和遠(yuǎn)期要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化，利用單細(xì)胞前沿技術(shù)推動(dòng)疾病分子診斷分型，重構(gòu)診斷方法和相關(guān)血液疾病預(yù)警，基于大數(shù)據(jù)整合和利用多學(xué)科技術(shù)交叉建立多緯度血液病精準(zhǔn)診斷體系。

任務(wù)二是優(yōu)化血液病治療體系并推動(dòng)新藥應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)血液病治療模式的轉(zhuǎn)變并助推我國自主創(chuàng)新藥上市。目前我國血液病治療體系尚不夠規(guī)范，存在地區(qū)間差異、機(jī)構(gòu)間差異、病種間差異；國外專利藥價(jià)格過高，國產(chǎn)藥評價(jià)速度過慢造成患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過重?；仡櫋笆晃濉薄笆濉薄笆濉?，我國已建立起了較好的新藥研發(fā)基礎(chǔ)，41 個(gè)重大專項(xiàng)資助支持的新藥品種進(jìn)行了申報(bào)注冊，26 個(gè)獲批上市，15 個(gè)在審，臨床研究助力新藥上市豐富了臨床治療選擇，一系列藥物臨床評價(jià)工作為保障我國血液病用藥做出了突出的貢獻(xiàn)。利用大數(shù)據(jù)建立了全國協(xié)同網(wǎng)絡(luò)，血液病專病數(shù)據(jù)庫建設(shè)取得進(jìn)展，協(xié)同研究中心及血液病?？坡?lián)盟對白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等開展了回顧性多中心、大規(guī)模循證評價(jià)，或組織了前瞻性多中心大規(guī)模隊(duì)列研究等，助推臨床指南、診療路徑的制訂使用和推廣，有力助推了國產(chǎn)自主新藥的研發(fā)和上市。近期要順應(yīng)國家醫(yī)改方針，完善血液病治療的臨床研究體系和機(jī)制，完善重大血液病新診療模式，并通過多中心臨床研究驗(yàn)證和協(xié)同研究網(wǎng)絡(luò)或?qū)？坡?lián)盟推廣應(yīng)用。中期和遠(yuǎn)期要規(guī)范和制訂血液病診療指南、專家共識和臨床路徑，參與或主導(dǎo)某些血液病國際指南并輻射?？坡?lián)盟成員單位，推動(dòng)淋巴瘤、骨髓瘤、血友病、白血病治療新藥上市。

任務(wù)三是推進(jìn)血液病治療前沿技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化，力爭實(shí)現(xiàn)血液細(xì)胞和基因治療若干新技術(shù)的突破。近年來免疫細(xì)胞治療、干細(xì)胞、基因治療等現(xiàn)代生物技術(shù)在血液病治療領(lǐng)域正在得到越來越多的應(yīng)用，我國在干細(xì)胞移植、嵌合抗原受體（CAR）免疫治療和基因治療體系已有了初步工作基礎(chǔ)。如原創(chuàng)CAR-T 技術(shù)獲批IND，全面開展臨床研究；基因治療關(guān)鍵核心技術(shù)取得重要突破，通過探索改進(jìn)了基因編輯效率，申請了相應(yīng)的專利；推動(dòng)細(xì)胞基因治療轉(zhuǎn)化和臨床研究，地貧基因修飾自體干細(xì)胞移植治療新技術(shù)、腺相關(guān)病毒載體表達(dá)人凝血因子Ⅸ基因技術(shù)治療血友病乙等研究積極開展并取得初步成效，但關(guān)鍵前沿技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化存在諸多瓶頸。

圍繞CAR 免疫治療、造血干細(xì)胞移植、單基因病治療三大關(guān)鍵技術(shù)，血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心制定了工作目標(biāo)，即建立白血病、骨髓瘤、淋巴瘤CAR 綜合治療體系；建立臍帶血干細(xì)胞擴(kuò)增、造血微環(huán)境干預(yù)及免疫、細(xì)胞治療GVHD 綜合體系和單基因病的基因治療，順應(yīng)“一帶一路”國家戰(zhàn)略開展基因編輯及細(xì)胞治療產(chǎn)品開發(fā)，制定質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范。通過以上研究布局，近期獲得自主知識產(chǎn)權(quán)的CAR－T、CAR-NK、干細(xì)胞治療新技術(shù)、基因治療新技術(shù)。中期和遠(yuǎn)期在臨床研究和質(zhì)控規(guī)范方面創(chuàng)新新型免疫細(xì)胞治療，建立造血干細(xì)胞擴(kuò)增及移植新技術(shù)，推動(dòng)干細(xì)胞質(zhì)控及規(guī)范應(yīng)用；在細(xì)胞和基因治療新產(chǎn)品方面推動(dòng)和開展血友病、地貧等等遺傳性血液病的基因治療臨床研究，研發(fā)血液病領(lǐng)域國內(nèi)創(chuàng)新基因治療產(chǎn)品。

任務(wù)四是建立我國血液病監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)和發(fā)現(xiàn)預(yù)警標(biāo)志，實(shí)現(xiàn)血液病從單純治療到防治結(jié)合的重要跨越。近30 年來我國血液病流調(diào)研究基本處于空白狀態(tài)，中國血液病流行榜數(shù)據(jù)亟待更新，要通過開展一些重大血液病流調(diào)打造NICHE，持續(xù)推動(dòng)研究隊(duì)列建設(shè)，促進(jìn)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)應(yīng)用。近期要搭建血液病監(jiān)測與報(bào)告網(wǎng)絡(luò)平臺，推動(dòng)“中國血液病專科聯(lián)盟”實(shí)體運(yùn)行；中期和遠(yuǎn)期要建立全國血液病醫(yī)療大數(shù)據(jù)庫，摸清家底，為國家衛(wèi)生行業(yè)政策制定提供依據(jù)，同時(shí)繪制血液病發(fā)展分布及流行病學(xué)危險(xiǎn)因素地圖，建立預(yù)防血液病臨床及分子預(yù)警體系。

任務(wù)五是建立規(guī)?；哔|(zhì)量的血液病臨床樣本庫。當(dāng)前我國血液病臨床病理標(biāo)本資源分散，缺乏規(guī)模，利用率不高，缺乏國家級高水平血液病樣本庫。雖然在過去10 年里中國是生物樣品庫領(lǐng)域投入最大增速最快的國家，但在精準(zhǔn)診療、臨床研究、基礎(chǔ)科研、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、信息數(shù)據(jù)等方面仍存在與臨床醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)脫節(jié)，缺少互通和支持，大量醫(yī)學(xué)資源浪費(fèi)等問題。因此，亟需加強(qiáng)生物樣本庫和血液病臨床研究數(shù)據(jù)整合，搭建集臨床醫(yī)學(xué)、病理學(xué)、流行病學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等于一體的綜合科研技術(shù)平臺，以及與之無縫對接的血液疾病樣本資源庫，使臨床樣本庫能夠有力支撐臨床研究，從而實(shí)現(xiàn)臨床資源最大程度支撐轉(zhuǎn)化研究進(jìn)而惠及患者。

近期要建立符合臨床研究的樣本庫，建立血液病專病數(shù)據(jù)庫和大數(shù)據(jù)中心，為國家血液病防治提供政策依據(jù)；中期和遠(yuǎn)期建立病種齊全、現(xiàn)代化自動(dòng)存取的血液病資源樣本庫，實(shí)現(xiàn)與臨床診斷、治療信息、隨訪數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)生物信息的實(shí)時(shí)對接與搜索，多層面多緯度支撐臨床研究。建成國家血液病大數(shù)據(jù)中心，開展遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、基因組學(xué)等領(lǐng)域的機(jī)制研究，開發(fā)疾病早期檢測實(shí)驗(yàn)技術(shù)和新的治療策略。

王建祥教授表示，國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心建設(shè)將以目標(biāo)為導(dǎo)向，以科學(xué)管理為抓手，以科技創(chuàng)新為動(dòng)力，以學(xué)術(shù)搭建為基礎(chǔ)，以學(xué)術(shù)梯隊(duì)為平臺，以學(xué)科協(xié)作為依托，以成果轉(zhuǎn)化為目的，充分發(fā)揮“科技引領(lǐng)作用”和“平臺支撐作用”，把國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心建設(shè)成為“以臨床應(yīng)用為導(dǎo)向，以協(xié)同網(wǎng)絡(luò)為支撐的血液病臨床研究、學(xué)術(shù)交流、人才培養(yǎng)和成果轉(zhuǎn)化于一體的國家級科技創(chuàng)新基地?！?/p>

中國血液病十大研究進(jìn)展發(fā)布

王建祥教授介紹，“中國血液學(xué)十大研究進(jìn)展”遴選活動(dòng)由首屆中國血液學(xué)科發(fā)展大會發(fā)起，所推薦的科學(xué)進(jìn)展為在2020 年1 月1日至2020 年12 月31 日期間公開發(fā)表且核心科學(xué)發(fā)現(xiàn)在中國完成的研究成果，從25 項(xiàng)候選成果中遴選得出。

“中國血液學(xué)十大研究進(jìn)展”分別是，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院程濤等完成的“造血干細(xì)胞移植后的早期命運(yùn)選擇”，該研究作為血細(xì)胞尤其HSC 研究領(lǐng)域的重要進(jìn)展不但為人和小鼠血細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，揭示了HSC 移植后早期行為的神秘面紗，對促進(jìn)臨床移植后造血重建具有重要的指導(dǎo)意義。暨南大學(xué)蘭雨和解放軍總醫(yī)院劉兵研究組合作完成的“造血干祖細(xì)胞的早期起源”研究，為造血干祖細(xì)胞體內(nèi)發(fā)育及體外再生研究、以及固有免疫系統(tǒng)形成的規(guī)律及調(diào)控研究提供了重要的理論基礎(chǔ)、數(shù)據(jù)庫資源和小鼠模型。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院周家喜和石莉紅研究組聯(lián)合解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心劉兵研究組完成的“解碼人類巨核細(xì)胞發(fā)育”研究，第一次解析了人類巨核細(xì)胞的分子特征和異質(zhì)性，有望對諸多疾病的診斷和治療帶來重要的影響。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（上海）趙維蒞課題組完成的“基于多組學(xué)和EB 病毒特征的NK/T 細(xì)胞淋巴瘤分子分型”，系統(tǒng)揭示了NKTCL 致病分子機(jī)制，極大促進(jìn)對NKTCL 基因組、轉(zhuǎn)錄組及EB 病毒特征的認(rèn)識。武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院劉胡丹研究組完成的“基于癌蛋白MYC 調(diào)控機(jī)制的白血病治療新策略”研究，為靶向抑制AURKB 的抗白血病策略提供了理論依據(jù)。

武漢大學(xué)張好建研究組完成的“染色質(zhì)變化調(diào)控白血病干細(xì)胞功能的新機(jī)制”，為特異靶向白血病干細(xì)胞提供了潛在治療靶點(diǎn)。中山大學(xué)蘇士成團(tuán)隊(duì)完成的“補(bǔ)體信號決定B 細(xì)胞在化療誘導(dǎo)免疫中的作用”研究，為判斷化療誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫及患者的療效預(yù)后提供有應(yīng)用前景的標(biāo)志物。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科劉啟發(fā)團(tuán)隊(duì)與合作者完成的“索拉非尼治療移植后急性髓系白血病患者新方案”，顯著改善了FLT3-ITD 陽性AML 患者的預(yù)后。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胡豫研究組“新冠肺炎患者的出凝血風(fēng)險(xiǎn)及其管理”研究發(fā)現(xiàn)VTE 與新冠肺炎患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，預(yù)防性抗凝可減少危重癥病死率。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院周劍峰、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院邱錄貴、徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院徐開林、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院錢文斌等多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，HBV 慢性感染者和乙型肝炎康復(fù)者在接受CAR-T 細(xì)胞治療后HBV 再激活處于高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，但能在核苷類似物（NAs）預(yù)防下安全有效地接受CAR-T 細(xì)胞治療，該研究為安全有效地對包括乙肝感染者在內(nèi)的血液腫瘤患者開展CAR-T 細(xì)胞治療提供了指引，為CAR-T 細(xì)胞療法相關(guān)不良反應(yīng)防治指南的制定提供了循證依據(jù)。