西那卡塞聯(lián)合骨化三醇對(duì)維持性血液透析繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)骨及鈣磷代謝的影響①

劉慧敏，李長(zhǎng)紅，劉中柱，王 振，劉艷姝

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院 ，黑龍江 佳木斯 154003)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)是終末期腎病患者最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其以甲狀旁腺增生血清甲狀旁腺激素(iPTH)升高為主要臨床特點(diǎn)。在我國(guó)尤其是對(duì)于病程長(zhǎng)、透析齡長(zhǎng)的透析患者，SHPT的發(fā)病率顯著增加 ，目前已經(jīng)已成為慢性腎衰竭的死亡原因之一[1，2]。SHPT主要表現(xiàn)為高轉(zhuǎn)運(yùn)型骨病，骨代謝活躍，同時(shí)骨質(zhì)疏松及骨折事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。對(duì)于SHPT患者而言，早期預(yù)防、及時(shí)干預(yù)對(duì)臨床預(yù)后非常關(guān)鍵。SHPT的治療方法主要包括內(nèi)科治療、外科手術(shù)切除和介入治療。治療目標(biāo)是維持正常血鈣水平，降低高磷血癥，控制iPTH于達(dá)標(biāo)水平。本研究通過(guò)西那卡塞聯(lián)合骨化三醇對(duì)SHPT患者進(jìn)行臨床指導(dǎo)及治療，觀察患者治療前后血鈣(Ca)、血磷(P)、甲狀旁腺激素(iPTH)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)的水平變化，及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 研究對(duì)象

選取2019-01～12佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科持續(xù)性血液透析治療6個(gè)月以上且合并SHPT患者40例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)維持性血液透析且符合SHPT診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；(2)臨床資料完整，平均透析齡在6個(gè)月以上，年齡18～65 周歲，每周3次 規(guī)律血液透析，每次透析時(shí)間為 4h；(3)CKD原發(fā)疾病可為慢性腎炎、糖尿病腎病等，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；(4)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月;(5) 3 個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)磷結(jié)合劑和維生類似物的治。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、既往甲狀旁腺切除術(shù)；(2) 患多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病者、嚴(yán)重肝膽疾病者及原發(fā)性心腦血管疾病、惡性腫瘤者、先天性骨發(fā)育異常者；(3)具有認(rèn)知功能障礙、癲癇病史或精神疾病史者；(4)4 周內(nèi)有存在創(chuàng)傷、手術(shù)、腦出血，病情不穩(wěn)定者；(5) 近3個(gè)月合并感染性疾病者；(6)骨折、骨質(zhì)等原發(fā)性骨骼相關(guān)疾病、佝僂病病史患者；(7)長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素患者；(8)長(zhǎng)期臥床患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方案： 血清 iPTH 在300～500ng/L，給予骨化三醇0.5 ～1.5μg/ 次，口服，2次/周。血清 iPTH 在501 ～ 1 000ng/L ，給予骨化三醇1.0～2. 0μg/次，口服，每周2次，血清 iPTH 超過(guò)1000ng/L 的患者給予骨化三醇2.5 ～5. 0μg/次，口服，每周2次[4]。每2～4周復(fù)查iPTH水平，并進(jìn)行藥量調(diào)整，當(dāng)iPTH 控制在300～500ng/L時(shí)，認(rèn)為達(dá)標(biāo)，同時(shí)開(kāi)始逐步減停藥物。觀察組在對(duì)照組的 治療基礎(chǔ)上加用西那卡塞，其開(kāi)始劑量為25mg/d，此后每2～4周，參照 iPTH的水平進(jìn)行劑量的調(diào)整，最大劑量為75mg/d，當(dāng)治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)血清鈣小于等于1. 8mmol/L時(shí),立刻停止使用，繼續(xù)單獨(dú)骨化三醇治療[5]。對(duì)于高磷血癥的患者，根據(jù)鈣(Ca)、血磷(P)水平合理選擇磷結(jié)合劑。根據(jù)2016年KDIGO CKD-MBD治療指南，進(jìn)行個(gè)體化治療，治療3個(gè)月。

1.2.2 隨訪觀察: 觀察所有患者治療前及治療后3個(gè)月血鈣(Ca)、血磷(P)、甲狀旁腺激素(iPTH)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)水平。

1.2.3 療效評(píng)價(jià): 根據(jù)患者治療前后3個(gè)月血清的iPTH水平變化幅度進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，標(biāo)準(zhǔn)如下：① 顯著有效：治療后，血清iPTH水平下降≥75%；②有效：治療后，血清iPTH水平下降25%～74%； ③無(wú)效：治療后，血清iPTH水平下降幅度<25%或者出現(xiàn)上升?？傆行?(顯著有效+有效)/總例數(shù)×100%[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較

計(jì)較兩組患者的基本臨床資料，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n=20，n(%)]

2.2 兩組患者治療效果比較

觀察組患者的治療總有效率為 95.0%, 對(duì)照組的治療總有效率為70%, 實(shí)驗(yàn)組患者的治療總有效率明顯比對(duì)照組患者的治療總有效率高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療療效比較[n=20,n(%)]

2.3 兩組患者治療前后，血清Ca、P、iPTH、BALP水平變化的比較

治療前 , 兩組患者血Ca、P、iPTH及BALP水平，均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05) ；治療后 ,觀察組患者血清P明顯降低，異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者血iPTH及BALP水平降低, 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Ca水平改變不明顯(P>0.05)；治療后，觀察組患者P、iPTH、BALP水平和對(duì)照組患者相應(yīng)指標(biāo)相比明顯偏低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3,圖1。

表3 兩組患者治療前后Ca、P、iPTH及BALP水平的比較

圖1 兩組患者治療前后，血清Ca、P、iPTH、BALP水平的變化

3 討論

目前受糖尿病及高血壓患病率上升等因素的作用，CKD的患病率和進(jìn)展至CKD5期的發(fā)生率都呈現(xiàn)出了令人警醒的升高趨勢(shì)，同時(shí)也意味著將接受血液透析治療的患者數(shù)也在增加。隨著血液透析技術(shù)的不斷發(fā)展，維持性血液透析患者的透析齡及生活壽命也在在增長(zhǎng)，與此同時(shí)，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)的發(fā)病率也在明顯上升, 其發(fā)病率以及嚴(yán)重程度會(huì)隨著腎小球功能的降低而增加[7]。SHPT是慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝異常中最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，iPTH分泌增加，激活成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞，使骨合成以及分解代謝活躍，增加骨的重建[8]。在以往的觀念里，CKD-MBD的發(fā)生核心是由于iPTH的升高，但是，目前隨著循證證據(jù)的更新以及對(duì)于發(fā)病機(jī)制的不斷研究，在最新觀點(diǎn)里認(rèn)為，磷的穩(wěn)態(tài)失調(diào)可以導(dǎo)致iPTH、維生素D以及FGF23 等相關(guān)指標(biāo)的代謝異常，是CKD-MBD發(fā)展的關(guān)鍵。SHPT會(huì)影響全身多個(gè)系統(tǒng)，如骨骼、心血管及長(zhǎng)遠(yuǎn)預(yù)后[9]。所以關(guān)于SHPT治療方面的研究一直都是慢性腎臟病領(lǐng)域的熱點(diǎn)。目前 SHPT 的治療主要包括內(nèi)科治療、外科手術(shù)治療和介入治療[10]。

對(duì)于維持性血透患者而言，優(yōu)化SHPT的治療，可以有效的改善發(fā)病率以及死亡率。但是，目前國(guó)內(nèi)外不同的指南對(duì)于相關(guān)指標(biāo)的靶目標(biāo)不同，缺乏一致性。骨化三醇和西那卡塞作為單一或聯(lián)合治療CKD合并SHPT的常見(jiàn)治療方法，其目的是控制臨床可接受的甲狀旁腺激素水平，維持鈣和磷水平。許多試驗(yàn)都證明了這三種方案治療SHPT的療效。骨化三醇是目前臨床常用藥物之一，可以提高血鈣水平，間接抑制iPTH分泌，雖然維生素D已被證明降低血清iPTH水平有效，但同時(shí)也增強(qiáng)了鈣和磷的吸收，并導(dǎo)致高鈣血癥或高磷血癥的發(fā)生。因此在服藥物期間，要對(duì)血鈣水平定期檢測(cè)。西那卡塞屬于擬鈣劑, 可以減少iPTH的分泌[11]，還能改善磷酸鹽平衡，減少高鈣血癥的發(fā)生，在世界范圍內(nèi)已廣泛用于透析患者SHPT的治療，有文獻(xiàn)報(bào)道其治療效果可與外科手術(shù)相媲美。骨特異性堿性磷酸酶(BALP)主要由成骨細(xì)胞合成分泌，可以較好的反映骨轉(zhuǎn)運(yùn)形態(tài)，且不易受腎功能的影響。研究發(fā)現(xiàn)BALP 與 CKD 患者的鈣磷代謝紊亂、腎性骨病、血管鈣化及其預(yù)后具有密切關(guān)系。目前大量研究均顯示，西那卡塞聯(lián)合骨化三醇用于治療SHPT，效果更加顯著，安全性更高[5,12]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組經(jīng)過(guò)治療后的總有效率為 100.0%,觀察組經(jīng)過(guò)治療后，其總有效率明顯高于對(duì)照組的總有效率(P<0.05)；治療前對(duì)兩組患者血清Ca、P、iPTH及BALP水平進(jìn)行比較,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P>0.05)；兩組患者治療后iPTH及BALP水平均明顯改善(P<0.05)，Ca水平變化不顯著(P>0.05)，觀察組較對(duì)照組P、iPTH、BALP水平下降更為顯著(P<0.05)。結(jié)果表明，西那卡塞與骨化三醇聯(lián)合使用，可以有效改善鈣磷代謝及骨代謝異常，同時(shí)治療有效率較高，患者發(fā)生不良反應(yīng)事件較少。

綜上所述 , 與骨化三醇相比，使用西那卡塞和骨化三醇可顯著降低血清磷、甲狀旁腺激素和骨特異性堿性磷酸酶的水平，可以有效改善患者的礦物質(zhì)及骨代謝異常，同時(shí)不良反應(yīng)少，安全性好。