多西他賽聯(lián)合安羅替尼二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性及安全性分析

陳 軒 李真斌 易向軍

江西省胸科醫(yī)院腫瘤科，江西南昌 330010

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是常見的一種肺癌，在所有肺癌發(fā)病及死亡人數(shù)中可占80%[1]。NSCLC 發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床通常認(rèn)為遺傳、環(huán)境接觸、吸煙、大氣污染等因素是誘發(fā)NSCLC 的主要原因，該病早期無明顯癥狀，易與其他基礎(chǔ)疾病混淆，中晚期會出現(xiàn)食欲缺乏、持續(xù)疲勞、咯血等癥狀[2]。放化療是目前治療中晚期NSCLC 的主要方式，含鉑化療能在一定程度上控制腫瘤擴(kuò)散速度，且在作用過程中能有效減少免疫細(xì)胞損傷，增強(qiáng)患者的免疫功能[3]。但中晚期NSCLC患者的中位生存期僅有5~8 個月，為提升疾病控制效果，放化療聯(lián)合抗血管生成治療逐漸受到臨床研究者的關(guān)注。多西他賽屬于新型抗細(xì)胞周期及抗微管特異性藥物，可特異性聚合微管并抑制微管網(wǎng)重建，從而阻斷M 期和G2期的癌細(xì)胞分裂，促使癌細(xì)胞逐漸凋亡。但多西他賽靶向性較差，在殺傷癌細(xì)胞的同時會損傷正常細(xì)胞，從而引發(fā)肝腎功能異常以及惡心嘔吐等不良反應(yīng)。因此，臨床需聯(lián)合抗血管生成藥物治療，以減少多西他賽使用量。安羅替尼屬于小分子血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑的一種，其良好的抗血管生成活性能有效抑制腫瘤生長，且給藥方便，患者依從性較好[4]。本研究就多西他賽聯(lián)合安羅替尼二線治療晚期NSCLC 的有效性及安全性進(jìn)行探討，以期改善患者生存質(zhì)量，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月~2019年12月江西省胸科醫(yī)院收治的48 例NSCLC 患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為實驗組和對照組，每組各24 例。實驗組中，男12 例，女12 例；年齡43~78 歲，平均（58.41±4.68）歲；鱗癌6 例，腺癌18 例。對照組中，男14 例，女10例；年齡42~80 歲，平均（58.74±5.24）歲；鱗癌5 例，腺癌19 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過江西省胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)，所有患者治療前被告知目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案及替代治療方案并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》[5]中NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理學(xué)及CT 檢查確診，肺癌分期處于Ⅲ~Ⅵ期；②體力狀態(tài)ECOG 評分為1~2 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)估生存時間＜3 個月；②伴有嚴(yán)重心肺功能障礙的患者；③已接受過多西他賽治療；④肝腎功能障礙或高血糖未控者；⑤凝血功能異常者。

1.2 方法

1.2.1 實驗組 采用口服鹽酸安羅替尼聯(lián)合多西他賽化療方案治療。治療第1 天：多西他賽（Aventis Pharma S.A.，注冊證號：H20030540，規(guī)格：0.5 mL:20 mg）60 mg/m2靜滴60 min；治療第1~14 天：口服鹽酸安羅替尼（正大天晴藥業(yè)，生產(chǎn)批號：20181005、20190506，規(guī)格：按C23H22FN3O3計10 mg）10 mg/次，1 次/d，21 d 為1 個周期。為預(yù)防治療時的過敏反應(yīng)，多西他賽給藥前采用地塞米松預(yù)處理，患者晚上10 點、次日早晨6 點各口服地塞米松（南陽普康恒福藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20180506、20190212，規(guī)格：0.75 mg）3 mg，下個 周期化療劑量降低25%。連續(xù)治療3 個月。

1.2.2 對照組 采用多西他賽化療。治療第1 天：多西他賽60 mg/m2靜滴60 min，每21 天重復(fù)1 次，連續(xù)治療3 個月。多西他賽給藥前地塞米松預(yù)處理方式同實驗組。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①疾病控制率（DCR）：治療3 個月后據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST[6]擬定標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：病理性淋巴結(jié)短軸縮小至10 mm 以下，目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶短軸縮小至臨界半徑總和的30%以下；疾病進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶短軸總和超半徑臨界值總和20%及以上，且超出部分的半徑總和絕對值＞5 mm；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶大小、形態(tài)未見明顯變化。DCR=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②兩組均隨訪6 個月，比較兩組用藥情況和無進(jìn)展生存期（PFS），PFS 是指開始對腫瘤進(jìn)行治療到腫瘤出現(xiàn)繼發(fā)性生長的時間跨度。③治療安全性：記錄并比較兩組治療期間血小板減少、蛋白尿、手足綜合征、高血壓、肝腎損傷等毒副反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；全部計量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用配對樣本t檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者DCR 的比較

治療3 個月后，兩組的疾病控制情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；但實驗組的DCR 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者DCR 的比較[n（%）]

2.2 兩組患者中位隨訪結(jié)果和PFS 的比較

隨訪6 個月，實驗組有8 例患者化療劑量減少，4例患者安羅替尼藥量減少至5 mg/d，兩組均未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。實驗組中位PFS 長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=14.589，P=0.000）。

2.3 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率的比較

實驗組的蛋白尿、手足綜合征、肝腎損傷發(fā)生率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組血小板減少、高血壓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

NSCLC 是肺癌中最常見的惡性腫瘤，臨床主要治療手段為手術(shù)、化療、放療和靶向治療，多數(shù)NSCLC患者就診時已為晚期，無法手術(shù)，因此放化療仍是目前治療NSCLC 的主要方式。據(jù)相關(guān)報道，在手術(shù)、放療及化療聯(lián)合等治療模式下，肺癌的5年生存率仍低于15%，其中含鉑兩藥標(biāo)準(zhǔn)化療方案的有效率僅為20%~30%，臨床效果不理想，Ⅲ期NSCLC 單純放療后局部未控和復(fù)發(fā)率高達(dá)60%以上，主要原因為實體瘤含有對放射線抗拒的低氧細(xì)胞[7]。因此，如何提高NSCLC 二線治療有效率、改善患者生存質(zhì)量是目前臨床關(guān)注熱點。

多西他賽作用原理與紫杉醇（PTX）相同，通過促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管來抑制小管聚解，破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，起到抗腫瘤的作用[8]。但對于處于高分化癌晚期和放療后復(fù)發(fā)患者而言，單純放化療對于癌癥的控制效果有限，因此臨床需要結(jié)合化學(xué)藥物進(jìn)行抗血管生成治療[9]。

腫瘤血管形成是腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的前提，因此，理論上通過阻斷血管形成可阻斷腫瘤賴以生存的營養(yǎng)供應(yīng)和侵襲轉(zhuǎn)移的通路。胡南林等[10]指出，抗血管生成通過腫瘤血管網(wǎng)重建改變紊亂的血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)，使其功能趨于正?；瑥亩纳凭植垦貉h(huán)，降低腫瘤間質(zhì)壓力，提高局部氧分壓，誘導(dǎo)腫瘤血管系統(tǒng)恢復(fù)到接近正常血管系統(tǒng)的狀態(tài)，為治療藥物提供最佳環(huán)境，最終實現(xiàn)有效地治療癌癥的目的。同時，肺癌血管生成受到腫瘤血管生成因子及抗腫瘤血管生成因子的共同調(diào)控，因血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）過度表達(dá)所致[11]。血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）家族中的VEGFR-2 主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂加速血管生成，因此被認(rèn)為是腫瘤血管生成的重要因素[12]?？寡苌伤幬镌谝种颇[瘤生長方面的作用已得到廣泛證實，但有研究認(rèn)為抗血管生成并沒有破壞腫瘤的作用[13]。目前，常用的化療藥物中大多有抗腫瘤血管生成的活性成分，但如何更好地利用這些藥物使其在抗血管生成作用的基礎(chǔ)上減少對機(jī)體正常細(xì)胞和組織的損傷，仍需要做進(jìn)一步探究，更深入地了解腫瘤血管生成的機(jī)制及抗血管生成治療的藥物作用機(jī)制[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，治療3 個月后，實驗組的DCR 高于對照組，實驗組中位PFS 長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示安羅替尼聯(lián)合多西他賽化療治療中晚期NSCLC 效果較佳，能有效控制病灶進(jìn)展，提升治療效果。分析其原因，安羅替尼對VEGFR-2 有高度親和性，可通過競爭性結(jié)合VEGFR-2 來阻滯其與VEGF 的結(jié)合過程，發(fā)揮抗血管生成的作用，破壞腫瘤現(xiàn)有營養(yǎng)輸送微血管，抑制周圍新生血管的形成，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的，安羅替尼聯(lián)合多西他賽能相互協(xié)調(diào)促進(jìn)，從破壞腫瘤微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和抗血管生成兩個方面共同抑制腫瘤生成，從而控制病灶進(jìn)展[16]。安羅替尼給藥方便、毒副作用小，由于該藥使用時有一定間隔，患者用藥耐受性大大提升。戴秀梅等[17]研究顯示，與單獨使用多西他賽化療比較，聯(lián)合使用安羅替尼能明顯延長患者生存期，提升患者生存質(zhì)量，但兩組并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異。本研究結(jié)果顯示，實驗組的蛋白尿、手足綜合征、肝腎損傷發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示聯(lián)合治療的毒副反應(yīng)相對增多，這與上述研究結(jié)果不符，分析原因與該研究治療時間和用藥方式不同有關(guān)。但本組發(fā)生藥物毒副反應(yīng)的患者經(jīng)減少劑量及積極對癥支持治療后毒副反應(yīng)均可控，總體來說獲益大于風(fēng)險。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合安羅替尼二線治療晚期NSCLC，能有效控制病情進(jìn)展，聯(lián)合治療的毒副反應(yīng)相對增多但毒副反應(yīng)通過干預(yù)后均可控，值得應(yīng)用。