以不自主抖動(dòng)為首發(fā)表現(xiàn)的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)13型1病例報(bào)告

郝 靜，李旭穎，王憲玲

常染色體顯性遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)(ADCA)也稱為脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(Spinocerebellar ataxia type，SCA)，是一種起病隱匿，緩慢加重的神經(jīng)系統(tǒng)變性病。其臨床表現(xiàn)非常廣泛，包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、眼動(dòng)障礙、錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜病變、認(rèn)知障礙、周圍神經(jīng)病及癲癇等[1]。由于各亞型間存在著巨大的重疊，臨床上對(duì)于特定亞型的診斷非常困難。隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，目前已鑒定出40余種亞型。SCA13型是臨床上罕見的一種類型，由于缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)，SCA13型的發(fā)病率尚不清楚。SCA13型在中國人群中罕見[2]，此前國內(nèi)僅報(bào)道過1個(gè)家系[3]，該家系中發(fā)現(xiàn)了KCNC3基因未被文獻(xiàn)報(bào)道的新的突變位點(diǎn)c.1018G>A?，F(xiàn)將我們發(fā)現(xiàn)的另1例SCA13型的病例報(bào)道如下，在該病例中以不自主抖動(dòng)為首發(fā)表現(xiàn)，既往尚未見過類似報(bào)道。

1 病例資料

患者,男性，17歲，慢性起病，主因“雙手抖動(dòng)10余年，言語不清、行走不穩(wěn)7 y。”以“行走不穩(wěn)待查”收入院。患者10余年前無明顯誘因出現(xiàn)雙手不自主抖動(dòng)，表現(xiàn)為取物時(shí)抖動(dòng)明顯，安靜時(shí)也可出現(xiàn)。雙手活動(dòng)欠靈活，可完成日常生活。無明顯加重緩解因素。7 y前無明顯誘因出現(xiàn)言語不清，語速減慢，說話斷續(xù)。同時(shí)出現(xiàn)行走不穩(wěn)，左右搖晃，無法走直線。未出現(xiàn)跌倒。偶有飲水嗆咳。入院查體：血壓:115/79 mmH,心率80次/分，呼吸20次/分，體溫36.5 ℃。神清，言語緩慢，粗測高級(jí)皮質(zhì)功能基本正常。雙側(cè)瞳孔等大正圓，直徑約3.0 mm，對(duì)光反射靈敏。雙側(cè)眼球活動(dòng)正常，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中，咽反射存在，余顱神經(jīng)查體未見明顯異常。雙手可見不自主抖動(dòng)。四肢肌力5級(jí)，雙下肢肌張力略增高。雙下肢腱反射()，雙側(cè)胸大肌反射陽性，雙側(cè)hoffmann征(-)，雙側(cè)巴氏征(-)。深淺感覺查體未見異常。雙側(cè)指鼻，跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，輪替試驗(yàn)欠靈活，閉目難立征陰性。一字步不能。腦膜刺激征陰性。個(gè)人史：無難產(chǎn)窒息病史，生長發(fā)育史正常。家族史：家族中未有類似疾病史。

輔助檢查:頭部磁共振成像(MRI)(見圖1)：雙側(cè)小腦半球腦溝増寬、加深，小腦萎縮，左側(cè)顳角擴(kuò)大。核磁共振波譜圖(MRS)：右側(cè)小腦感興趣區(qū)NAA濃度(NAA/Cr：1.04)，CHo濃度(CHo/Cr：0.97)；左側(cè)小腦感興趣區(qū)NAA濃度(NAA/Cr：0.94)，CHo濃度(CHo/Cr：1.01)。眼科檢查未見KF環(huán)。腰穿壓力 175 mmH2O，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)1×106/L，腦脊液生化:腦脊液蛋白13 mg/dl，涂片找抗酸桿菌、細(xì)菌、真菌、墨汁染色、TORCH病毒檢測、24 h CSF IgG鞘內(nèi)合成率及寡克隆帶均未見異常，自身免疫性腦炎、副腫瘤抗體：陰性。MMSE(簡易精神狀態(tài)檢查量表)評(píng)分：26分(學(xué)歷：初中)。MOCA(蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表)：20分。畫鐘實(shí)驗(yàn)1分。余常規(guī)化驗(yàn)未見異常。

在本例中，排除常見的CAG重復(fù)序列導(dǎo)致的SCA亞型后，對(duì)患者及其父親進(jìn)行全外顯子測序(母親拒絕檢測)。分析結(jié)果提示，患者的KCNC3基因檢測出雜合突變，父親為野生型，但由于缺少患者母親的基因信息，目前尚不能確定該基因突變是來源于母親還是新發(fā)突變。在本例中，該基因發(fā)現(xiàn)一處已報(bào)道的致病錯(cuò)義突變c.1268G>A，導(dǎo)致第2號(hào)外顯子(總共5個(gè)外顯子)423位點(diǎn)上的精氨酸被組氨酸取代(R423H突變)，且功能預(yù)測為臨床有害。由于：(1)KCNC3基因是SCA13的唯一致病基因；(2)該突變已有文獻(xiàn)報(bào)道，在群體中的攜帶頻率極低，功能預(yù)測為臨床有害突變，且遺傳模式符合常染色體顯性遺傳，ACMG預(yù)測為致病變異(PAT，PM1+PM2+PP3+PP2+PP5)；(3)功能研究結(jié)果提示：KCNC3編碼電壓門控鉀離子通道蛋白3(Kv3.3)。該基因在腦中高表達(dá)，尤其在小腦，從遺傳和機(jī)制上能夠解釋本病例。進(jìn)行一代測序驗(yàn)證(見圖2)，結(jié)果證實(shí)了突變的真實(shí)存在，符合SCA13型。在治療上主要給予B族維生素(維生素B1、維生素B6、甲鈷胺)營養(yǎng)神經(jīng)等治療。半年后隨訪未進(jìn)一步進(jìn)展。

圖1 患者頭部MRI：可見雙側(cè)小腦半球腦溝増寬、加深

圖2 患者(上)及其父(下)基因檢測圖譜

2 討 論

SCA是遺傳性共濟(jì)失調(diào)類疾病的主要類型。一項(xiàng)納入了1062篇文章的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在SCA的患者中非共濟(jì)失調(diào)類的臨床表型也很常見[4]。該患者首次以不自主抖動(dòng)為首發(fā)癥狀，該臨床表型尚未在SCA13型患者中進(jìn)行過報(bào)道，容易造成在疾病早期誤診的可能。其次，該患者在安靜狀態(tài)及活動(dòng)時(shí)均可見雙手非對(duì)稱性的抖動(dòng)，接近物體時(shí)抖動(dòng)無明顯加重(未行震顫分析)，不符合典型的小腦性震顫。結(jié)合患者的發(fā)病年齡，首先需要除外其他運(yùn)動(dòng)障礙性疾病。不自主抖動(dòng)屬于運(yùn)動(dòng)障礙的范疇，運(yùn)動(dòng)障礙是SCA重復(fù)擴(kuò)增型患者的常見癥狀。高度提示在不同的亞型間臨床表型存在著巨大重疊。頭部MRI是SCA患者首選的影像學(xué)檢查。隨著疾病的進(jìn)展，脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的影像學(xué)可表現(xiàn)為脊髓萎縮、橄欖橋小腦萎縮和皮質(zhì)小腦萎縮。在該患者中，可觀察到明顯的雙側(cè)小腦半球的萎縮，符合SCA的影像學(xué)表現(xiàn)。

相對(duì)于常見的SCA亞型，SCA13型的發(fā)病機(jī)制研究較少，基因KCNC3(也稱為Kv3.3)是SCA13型的唯一致病基因，位于染色體19q13.3-19q13.4，編碼Kv3.3電壓門控鉀通道。該通道主要分布在小腦浦肯野細(xì)胞、深部神經(jīng)元、顆粒細(xì)胞等[5]。KCNC3基因的突變可能會(huì)導(dǎo)致Kv3.3通道蛋白功能改變，影響小腦的抗氧化應(yīng)激的能力。該基因突變已在非洲爪蟾卵母細(xì)胞中得到驗(yàn)證[6]，SCA13型突變體主要影響了小腦神經(jīng)元興奮性以及KCNC3表達(dá)的其他區(qū)域的神經(jīng)元功能。目前在斑馬魚[7]、小鼠模型[8]中也進(jìn)行了相關(guān)突變研究。在R424H突變的小鼠模型中，突變的結(jié)果會(huì)導(dǎo)致鈣通道的改變，影響神經(jīng)元興奮性并導(dǎo)致小腦神經(jīng)元的死亡，因此在SCA13型的患者中可觀察到明顯小腦萎縮。

既往已有文獻(xiàn)報(bào)道，證實(shí)R423H為致病性突變[9]?？捎醒芯勘砻?，SCA13型發(fā)病早晚和臨床癥狀可能與Kv3.3的激活轉(zhuǎn)移的方向有關(guān)[10]。R423H突變體可以抑制Kv3.3電流幅度，還可以顯著改變通道門控功能[9]。F448L和R423H突變體對(duì)通道門控有相似的作用[11]，F(xiàn)448L會(huì)在超極化方向上改變通道激活電壓的依賴性，減慢通道關(guān)閉的速度。近年來，Duarri等人驗(yàn)證了一個(gè)新的突變體V535M以及兩個(gè)可能的突變體D129N和S391G[10]。其中V535M和D129N也可以將Kv3.3通道激活轉(zhuǎn)移到超極化電壓。這4個(gè)突變體均改變了通道門控的功能，都表現(xiàn)為早期發(fā)病。R420H突變的患者臨床上表現(xiàn)為成年起病。經(jīng)過功能驗(yàn)證，R420H和R423H突變均位于Kv3.3通道S4跨膜區(qū)段中，均可產(chǎn)生顯性負(fù)性的功能亞基，但是R420H并未導(dǎo)致Kv3.3門控功能發(fā)生改變[11]。因此，發(fā)病年齡的早晚在很大程度上取決于通道門控功能的改變。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)Kv3.3通道激活的去極化可能與痙攣性共濟(jì)失調(diào)步態(tài)有關(guān)[10]。此次報(bào)道的R423H突變的患者以錐體外系癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。運(yùn)動(dòng)障礙考慮與基底節(jié)的神經(jīng)元變性相關(guān)。震顫、肌張力障礙等運(yùn)動(dòng)障礙在SCA經(jīng)典突變亞型中少見，該病例提示包括震顫在內(nèi)的運(yùn)動(dòng)障礙似乎也是SCA13型臨床譜系的一部分，擴(kuò)大了SCA13型的臨床表型庫，同時(shí)也在一定程度上支持了基因型-臨床表型的關(guān)聯(lián)。

針對(duì)SCA的治療，目前尚無特效的辦法來阻止疾病的進(jìn)程[1]。國外利用慢性丘腦刺激治療了1例SCA2型患者的震顫[12]。在該患者中，在藥物治療方面主要給予了營養(yǎng)神經(jīng)的B族維生素治療，并未找到特效的療法來延緩疾病發(fā)展。由于不同的亞型其發(fā)病機(jī)制存在一定的差異，已有試驗(yàn)針對(duì)特定的亞型得到了某些有意義的結(jié)果。例如服用乙酰唑胺改善了SCA6型患者的共濟(jì)失調(diào)的癥狀[13]。目前有關(guān)SCA的研究還不夠充分，但是新的技術(shù)如蛋白組學(xué)分析等可幫助更好的尋找藥物對(duì)應(yīng)的治療靶點(diǎn)，從而為尋找新的治療方向提供可能。

對(duì)于脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，目前研究有限，在臨床上對(duì)于有共濟(jì)失調(diào)癥狀的患者，一定要追問其家族史，必要時(shí)行基因檢查。以錐體外系為首發(fā)表現(xiàn)的共濟(jì)失調(diào)的患者，應(yīng)該考慮到該病的可能。臨床上需要多多留意相關(guān)患者，為進(jìn)一步深入了解疾病提供幫助。