冠狀動脈擴張是胎兒生長受限預(yù)后不良的獨立危險因素

黃丹萍，王紅英，陳韻羽，劉金蓉，戴常平，杜妍妍，王娜

1廣州市婦女兒童醫(yī)療中心超聲科，廣東廣州 510623；2廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院，廣東廣州511436

胎兒生長受限（FGR）是指受母體、胎兒、胎盤等病理因素影響，胎兒生長未達(dá)到其應(yīng)有的遺傳潛能，多表現(xiàn)為胎兒超聲估測體質(zhì)量或腹圍低于相應(yīng)胎齡第10百分位［1-2］。FGR是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒患病和死亡的重要原因，還可能導(dǎo)致遠(yuǎn)期的不良結(jié)局［3-7］。在臨床工作中，一部分嚴(yán)重FGR胎兒的血流動力學(xué)通常發(fā)生明顯變化，由于動脈循環(huán)的重新分配，心輸出量優(yōu)先向左心室分布，最終維持對大腦和心臟的充足供氧，我們稱為“腦保護效應(yīng)”［8-10］。隨著FGR的進一步發(fā)展，胎兒心肌損傷和右心室后負(fù)荷增加，心室舒張末期壓力增加，靜脈導(dǎo)管“a”波的減少、缺失甚至反向。同時，冠狀動脈灌注也會增加，以維持心肌的高氧供應(yīng)，這被稱為“心臟保護效應(yīng)”［11］。

國外文獻(xiàn)報道具有正常解剖結(jié)構(gòu)的冠狀動脈顯示是胎兒預(yù)后不良的預(yù)兆［12］，嚴(yán)重FGR胎兒在冠狀動脈血流顯示的情況下，宮腔內(nèi)死亡的發(fā)生率更高［13］。國內(nèi)有研究表明產(chǎn)前超聲可診斷胎兒冠狀動脈代償性擴張，并能及時預(yù)警胎兒宮內(nèi)缺氧［14］。但暫無相關(guān)文獻(xiàn)報道冠狀動脈擴張與FGR 胎兒預(yù)后不良之間的聯(lián)系。本研究通過觀察FGR胎兒冠狀動脈的顯示情況，結(jié)合胎兒臍動脈、大腦中動脈及靜脈導(dǎo)管，評估FGR胎兒的預(yù)后，旨在更好地指導(dǎo)胎兒的產(chǎn)前管理及妊娠處理。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月～2020年12月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心產(chǎn)前超聲診斷并出生后證實FGR胎兒73例。納入標(biāo)準(zhǔn)：在妊娠11～14周超聲檢查確定孕周的單胎；胎兒體質(zhì)量<第10百分位；產(chǎn)前或產(chǎn)后未發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)及染色體異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：雙胎或多胎妊娠；胎兒結(jié)構(gòu)及染色體異常胎兒。將胎兒血流異常分為4組，分別為冠狀動脈（CA）擴張組、臍動脈（UA）異常組、大腦中動脈（MCA）異常、靜脈導(dǎo)管（DV）異常組。本組研究定義胎兒其中1根或1根以上冠狀動脈顯示且血流速度增快為CA擴張（圖1～2）。臍動脈PI值增高、舒張期血流缺失或反向異常為UA 異常。大腦中動脈PI 值降低為MCA異常。靜脈導(dǎo)管“a”波缺失或反向為DV異常。將胎兒預(yù)后分為預(yù)后不良及預(yù)后良好兩組，胎兒存活為預(yù)后良好，胎兒宮內(nèi)終止妊娠、胎死宮內(nèi)、新生兒死亡為預(yù)后不良。

圖1 左室流出道切面彩色多普勒顯示右冠狀動脈擴張Fig.1 This view of the left ventricular outflow tract shows color Doppler imaging of the right coronary artery dilatation.

圖2 頻譜多普勒顯示冠狀動脈舒張期血流增高Fig.2 PW showes increased coronary diastolic blood flow.

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器 產(chǎn)前超聲采用Philips IE33、GE Voluson E8 和E10 彩色多普勒超聲診斷儀，腹部凸陣探頭及腹部容積探頭，頻率分別為1～5 MHz、4～8 MHz。

1.2.2 方法首先對胎兒進行常規(guī)的生長徑線的測量，估測胎兒體質(zhì)量。檢查胎兒結(jié)構(gòu)篩查及妊娠附屬物，記錄胎兒臍血流、大腦中動脈、靜脈導(dǎo)管的頻譜。在左室流出道及大動脈短軸切面觀察冠狀動脈是否顯示，對血管近端進行脈沖多普勒測量。上述檢查均簽署產(chǎn)前檢查知情同意書，并通過醫(yī)學(xué)倫理審查。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS24.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較行t檢驗，非正態(tài)分布資料的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic 回歸模型；ROC曲線用于分析對胎兒不良結(jié)局預(yù)測價值的指標(biāo)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FGR胎兒不良結(jié)局的單因素分析

2.1.1 兩組胎兒的一般資料比較 FGR胎兒預(yù)后不良組與預(yù)后良好組在首次診斷FGR孕周，出生或胎兒死亡孕周、出生體質(zhì)量、Apgar 1 min、Apgar 5 min及Apgar 10 min比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表1）。

2.1.2 兩組胎兒的超聲血流異常的比較 CA擴張組、UA異常組、DV異常組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），MCA異常組未見明顯統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表1）。

2.2 FGR胎兒不良結(jié)局的Logistic回歸分析

以UA異常、DV異常、CA擴張3個有統(tǒng)計學(xué)意義的特征變量進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示UA異常（OR=4.956，95%CI:1.198～17.193）、DV 異常（OR=11.291，95%CI：1.782～71.543）和CA 擴張（OR=9.715，95%CI:2.508～37.636）為胎兒不良預(yù)后的獨立的危險因素，以UA異常、DV異常、CA擴張3個指標(biāo)建立的Logistic 回歸模型Logit(P)=-3.017+1.513×UA 異常+2.424×DV異常+2.274×冠狀動脈擴張（表2）。以FGR胎兒結(jié)局不良為狀態(tài)變量，以UA異常、DV異常、CA擴張建立的Logistic回歸模型繪制ROC，曲線下面積為0.874（P<0.001，95%CI:0.776～0.940），該模型識別胎兒不良預(yù)后的回歸值>0.356則預(yù)測不良結(jié)局，若回歸值<0.356則預(yù)測結(jié)局良好，預(yù)測FGR胎兒不良預(yù)后的敏感度為81.48%，特異性為91.30%（圖3）。

3 討論

在高風(fēng)險妊娠中，對FGR胎兒進行產(chǎn)前監(jiān)測可將圍產(chǎn)期死亡率降低約30%［15］。FGR胎兒的各種血流多普勒異常，可以反映FGR的嚴(yán)重程度［16］。臨床工作中，我們在評估FGR胎兒的心臟功能時，發(fā)現(xiàn)心肌表面及房室溝出現(xiàn)細(xì)小血流，來源于主動脈竇，與心腔無交通，僅為單純冠狀動脈擴張。CA擴張的機制尚未明確，有文獻(xiàn)報道腺苷、內(nèi)皮衍生等的調(diào)節(jié)因子和增加副交感神經(jīng)活動可以導(dǎo)致CA血管舒張［12,17-18］。也有動脈實驗證明前列腺素可使犬模型的冠狀動脈舒張［19］。

表1 FGR胎兒不良結(jié)局單因素分析Tab.1 Univariate analysis of fetal adverse outcomes in FGR[n(%)]

表2 FGR胎兒不良結(jié)局影響因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of factors affecting fetal adverse outcomes in FGR

圖3 UA異常、DV異常、CA擴張預(yù)測FGR胎兒不良預(yù)后的ROCFig.3 ROC of abnormal UA,abnormal DV,and dilated CApredicting adverse prognosis in FGR.

正常情況下，胎兒冠狀動脈細(xì)小，在早中孕期不容易發(fā)現(xiàn)，部分胎兒晚孕期可以顯示正常的冠狀動脈［20］。隨著超聲診斷儀分辨率的提高和血流敏感性的增加，使得胎兒冠狀動脈產(chǎn)前超聲的顯示率增加。FGR胎兒由于心臟保護效應(yīng)，心臟灌注增加，冠狀動脈發(fā)生急性血管擴張，以保證心輸出。此時，冠狀動脈內(nèi)徑增寬，血流速度加快，收縮期及舒張期血流速度增加［21］，使得超聲上不容易顯示的冠狀動脈而易于被我們發(fā)現(xiàn)。

本研究73例FGR胎兒，其中33例可見冠狀動脈顯示，顯示率為45%。FGR越嚴(yán)重，冠狀動脈顯示越明顯，舒張期血流速度越高。因此，我們試圖將冠狀動脈擴張納入FGR胎兒不良預(yù)后的評估指標(biāo)。FGR胎兒的心臟保護效應(yīng)的病理生理學(xué)是對心肌氧需求增加的終末期代償反應(yīng)，這可能是由于胎盤功能不全或貧血胎兒氧輸送不足引起的高后負(fù)荷所致［16,22］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重心臟功能障礙的正常生長的胎兒中，也可能發(fā)生心輸出量的重新分配和胎兒心肌的血流量增加。這表明胎兒血流的重新分配是對缺氧的普遍反應(yīng)和對孤立的心肌功能障礙的特異性反應(yīng)［12］。有動物研究表明，急性低氧血癥可導(dǎo)致冠狀動脈血流量增加，這是在生理條件下不會出現(xiàn)的現(xiàn)象［23-24］。國內(nèi)文獻(xiàn)顯示胎兒CA擴張對胎兒宮內(nèi)缺氧起到及時預(yù)警作用，CA擴張伴發(fā)水腫、血流動力學(xué)異常與妊娠結(jié)局密切相關(guān)，存在嚴(yán)重水腫和臍動脈舒張期斷流或反向時預(yù)后較差［14］。

胎兒缺氧時，由于腦保護效應(yīng)，腦血管代償性擴張，舒張期血流量增加，大腦中動脈PI降低。有研究證明對可疑FGR的胎兒，在產(chǎn)前評估中，增加臍動脈多普勒測量，可使圍產(chǎn)兒死亡率下降29%［25］。有文獻(xiàn)報道妊娠31周后，無論早發(fā)型或是晚發(fā)型FGR可以觀察到MCA多普勒的異常，且臍動脈多普勒檢查結(jié)果正常［15］。但多項研究分析，MCA不能單獨用于決定孕32周前FGR胎兒的分娩時機［26］。腦-胎盤比（MCA與UA的PI比值）是胎兒生長受限的可靠指標(biāo)［27］。靜脈導(dǎo)管多普勒對預(yù)測胎盤功能不全的高危胎兒的圍產(chǎn)期死亡率及不良圍產(chǎn)期結(jié)局具有一定價值［28］。但由于DV“α”波反向為胎兒心功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)，胎兒病情可能急劇變化，臨床上有時無法準(zhǔn)確捕捉到“α”波反向出現(xiàn)時間而及時采取措施。本研究分析FGR胎兒預(yù)后良好及預(yù)后不良的影響因素顯示UA 異常組、DV 異常組存在明顯差異，而MCA異常組無明顯差異，與既往研究一致［29-31］。MCA血流預(yù)測胎兒不良結(jié)局的準(zhǔn)確度有限，UA與DV是評估胎兒不良結(jié)局的有效指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)，CA擴張在FGR胎兒不同結(jié)局間也有明顯差異。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)也表明，在嚴(yán)重IUGR胎兒中，在DV中出現(xiàn)“α”波反向時，冠狀動脈血流的可視化可以識別出一組圍產(chǎn)期預(yù)后較差的胎兒［12,15］。另有文獻(xiàn)顯示，冠狀動脈血流擴張是FGR胎兒動用最后的血流儲備來保護心臟的自動調(diào)節(jié)結(jié)果［20,32］。因此本研究認(rèn)為，CA擴張可作為FGR胎兒預(yù)后不良的評估指標(biāo)。

本研究把超聲血流異常包括UA異常、CA擴張、DV異常3個FGR預(yù)后不良的獨立的影響因素作為變量，以此建立Logistic回歸模型預(yù)測FGR胎兒不良結(jié)局的ROC 下面積為0.873，敏感度為81.48%，特異性為91.30%，顯示了較高診斷效能。國外有相關(guān)報道CA顯示或擴張預(yù)示FGR胎兒的不良結(jié)局［13-14］，但尚未見針對國內(nèi)FGR人群的相關(guān)報道，因此，本研究首次提出冠狀動脈擴張聯(lián)合臍動脈及靜脈導(dǎo)管血流，可以預(yù)測FGR胎兒的不良結(jié)局。

綜上所述，在FGR胎兒產(chǎn)前超聲監(jiān)測中，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈擴張，應(yīng)及時給予臨床醫(yī)生提示，以更準(zhǔn)確指導(dǎo)胎兒的宮內(nèi)監(jiān)測頻率及分娩干預(yù)時間。監(jiān)測FGR胎兒冠狀動脈的擴張對于預(yù)測不良預(yù)后有重要的臨床意義。冠狀動脈擴張聯(lián)合臍動脈及靜脈導(dǎo)管血流異常對FGR胎兒不良預(yù)后有較高的預(yù)測價值。