短期重組人生長激素治療生長激素缺乏癥兒童的效果分析

姜麗 趙慶兵 莢艷麗 徐成

聊城市東昌府人民醫(yī)院兒科，山東 252000

生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）是由于患兒缺乏生長發(fā)育所必需的生長激素（growth hormone，GH）而表現(xiàn)為兒童身材矮小、智力低下等臨床癥狀，嚴重降低患兒生活質(zhì)量的同時，增加患兒家庭和社會負擔，積極研究GHD 的發(fā)病機制以期為其治療提供新的有效思路是目前臨床醫(yī)師研究的重點［1-3］。重組人生長激素（recombinant human growth hormone，rhGH）由重組DNA 技術(shù)獲得的與人腦垂體生長激素具有完全相同的氨基酸序列和組成的蛋白質(zhì)，一定程度上可模擬垂體生長激素的功能，促進患者的生長發(fā)育，調(diào)節(jié)多種代謝途徑等，臨床用于腦垂體生長激素分泌不足或不分泌所致的侏儒癥、矮小病［4-7］。本研究選取2014 年 1 月至 2019 年 1 月在本院治療的 GHD 兒童 80 例，給予短期rhGH 治療，檢測治療前后身高、生長速率（growth rate，GV）、胰 島 素 樣 生 長 因 子 -1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）等指標，旨在確定GHD 兒童短期使用rhGH治療的效果及對GV、IGF-1的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014 年1 月至2019 年1 月在本院治療的 GHD 兒童 80 例，其中男 49 例，女 31 例；年齡范圍為3～12 歲，年齡（9.10±2.03）歲。本研究通過本院醫(yī)學倫理委員會批準。（1）納入標準：①診斷標準符合中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組《基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議》［8］中的標準；②年齡范圍為3～12 歲；③本地常住漢族兒童；④兒童監(jiān)護人知情同意；⑤臨床隨訪資料完整。（2）排除標準：①有遺傳代謝性疾病、甲狀腺疾病、肝腎功能不全等其他嚴重疾?。虎谘芯壳? 個月內(nèi)服用腎上腺皮質(zhì)激素等影響維生素D代謝的藥物。

1.2 治療 rhGH 注射液（規(guī)格：3.2 mg∶8 IU，中山海濟醫(yī)藥生物工程有限公司，國藥準字S20053034）替代治療，劑量：GHD 患兒0.1 IU（/kg·d）。每晚睡前30 min皮下注射，常用注射部位為大腿中部1/2的外、前側(cè)面，1個月內(nèi)需更換不同的注射部位?；純好總€月定期來本院復(fù)查、隨診，并監(jiān)測用藥后有無不良反應(yīng)產(chǎn)生。

1.3 檢測方法 （1）分別于治療前、治療后1 個月、治療后3 個月測量GHD 患兒的身高（Ht），評估患兒身高增長情況。并計算不同時間段的GV。計算公式為：GV=（治療后隨訪時的身高-開始治療時的身高）/時間間隔（月）×12，單位：cm/年。（2）分別于治療前、治療后1 個月、治療后 3 個月清晨抽取空腹GHD 患兒靜脈血3 ml，無脂血、無溶血，不抗凝，待血液充分凝固后，4 000 r/min，離心半徑30 cm，離心15 min，留取血清，凍存于-20℃冰箱中待測，采用德國西門子全自動化學發(fā)光免疫分析儀（Imniulite2000）及相應(yīng)的IGF-1化學發(fā)光法原裝試劑盒檢測IGF-1、采用德國西門子全自動生化分析儀（dimensionrxlmax）檢測空腹血糖（fasting glucose，F(xiàn)BG）、采用美國拜耳公司的全自動化學發(fā)光免疫分析儀（ADVIACentaur）及美國拜耳公司相配套的ADVIACentaur胰島素試劑盒（產(chǎn)品號：02230141）檢測空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）：采用美國拜耳公司的全自動化學發(fā)光免疫分析儀（ADVlA Centaur）及美國拜耳公司相配套的ADVIA Centaur甲狀腺激素試劑盒檢測游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodinated thyroxine，F(xiàn)T3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（free tetraiodothyronine，F(xiàn)T4）、三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、四碘甲腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）。上述操作步驟均嚴格按照說明書進行。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0對所研究指標進行統(tǒng)計分析，其中年齡、GV、IGF-1等計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差（）表示，組間差異使用重復(fù)測量方差分析，指標間相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析；多因素分析采用多元線性逐步回歸分析法，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兒童體格情況比較 治療后1、3個月患兒身高、GV及身高標準差積分（HtSDS）均較治療前升高（均P＜0.05）；治療前后BMI 比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 80例生長激素缺乏癥患兒治療前后身高、GV、HtSDS和BMI比較（）

表1 80例生長激素缺乏癥患兒治療前后身高、GV、HtSDS和BMI比較（）

注：GV 為生長速率，HtSDS 為身高標準差積分，BMI 為體質(zhì)量指數(shù)；與治療前比較，aP＜0.05；與治療后1個月比較，bP＜0.05

BMI（kg/m2）16.03±3.22 16.20±2.83 16.40±3.02 1.021 0.762時間治療前治療后1個月治療后3個月F值P值身高（cm）120.03±8.02 123.51±9.88a 128.82±8.10ab 13.291＜0.001 GV（cm/年）3.20±0.88 5.60±1.02a 11.62±2.01ab 10.211＜0.001 HtSDS（分）-2.47±0.70-2.26±0.45a-2.10±0.34ab 11.033＜0.001

2.2 治療前后血清IGF-1、FINS、FBG 等指標比較 治療后 1 個月、3 個月患兒 IGF-1、FINS、FBG 和 FT3 均明顯高于治療前（均P＜0.05）；治療前后T3、T4、FT4和TSH 比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），詳見表2。

表2 80例生長激素缺乏癥患兒治療前后血清指標變化情況比較（）

表2 80例生長激素缺乏癥患兒治療前后血清指標變化情況比較（）

注：IGF-1為胰島素樣生長因子-1，F(xiàn)INS為空腹胰島素，F(xiàn)BG為空腹血糖，T3為三碘甲腺原氨酸，T4為四碘甲腺原氨酸，F(xiàn)T3為游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4為游離四碘甲狀腺原氨酸，TSH為促甲狀腺激素；與治療前比較，aP＜0.05；與治療后1個月比較，bP＜0.05

時間治療前治療后1個月治療后3個月F值P值TSH（mIU/L）3.02±1.03 2.94±1.00 2.91±0.92 0.732 0.812 IGF-1（μg/L）91.01±23.20 130.29±45.41a 210.01±89.28ab 32.291＜0.001 FINS（μU/ml）6.89±1.22 7.52±1.33a 8.30±2.01ab 12.201＜0.001 FBG（mmol/L）4.71±0.60 5.08±0.67a 5.10±0.70a 11.022＜0.001 T3（μg/L）1.44±0.35 1.47±0.32 1.50±0.40 0.892 0.782 FT3（ng/L）3.65±0.50 4.15±0.65a 4.20±0.70a 8.281＜0.001 T4（μg/L）84.30±13.42 83.12±14.42 83.02±14.11 0.505 0.892 FT4（ng/L）12.10±1.52 12.19±1.48 12.20±1.55 0.455 0.982

2.3 相關(guān)性分析 將治療前后HtSDS、身高、GV、IGF-1、FINS 等差值進行相關(guān)分析，結(jié)果顯示：HtSDS 與身高、GV、IGF-1 均呈正相關(guān)（r=0.384、0.390、0.362，均P＜0.05）；GV與IGF-1呈正相關(guān)（r=0.301，P＜0.05）。

2.4 多因素分析 以GV 作為因變量，治療前身高、IGF-1 等指標作為自變量進行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示：治療前身高、IGF-1、HtSDS 均是GV 的影響因素（均P＜0.05），具體見表3。

表3 多元線性逐步回歸分析

3 討 論

GHD是由多種原因引起的垂體前葉結(jié)構(gòu)異?；蚴荏w缺陷等導致GH釋放不足，生長發(fā)育受限是兒童身材矮小的重要原因之一。rhGH 是目前公認的改善終身高的主要方法［9-10］。有研究報道，GHD 患兒在醫(yī)師指導下長期使用rhGH，定期復(fù)查，可最終進一步改善身高［11-12］。也有研究通過對全球6 000多例GHD患兒短期給予rhGH，相比同地區(qū)、同年齡、同性別正常健康兒童，其可加快GHD 患兒的短期增長速度，是未服用rhGH 健康兒童生長速度的0～10 倍，這與本研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果顯示，治療后1 個月、3 個月患兒身高、GV 及HtSDS 較治療前均有不同程度的升高（均P＜0.05）；表明rhGH 替代療法對于短期顯著增長GHD患兒升高具有積極作用，療效顯著。

GH 作為促進人體生長的重要激素，主要在下丘腦分泌的生長激素釋放激素和生長激素釋放抑制激素（GHRIH）雙重調(diào)控下由腦垂體前葉合成分泌。GH釋放并發(fā)揮生物學效應(yīng)的過程主要由以下兩種機制介導：（1）直接與靶細胞表面的生長激素受體結(jié)合，刺激靶細胞的生長；（2）經(jīng)IGF-1 介導，IGF-1通過與靶細胞膜受體結(jié)合調(diào)節(jié)自身游離水平進而發(fā)揮相應(yīng)的生物學效應(yīng)。有學者提出血循環(huán)中的IGF-1濃度較為穩(wěn)定［13-14］，主要受GH的刺激而發(fā)生變化，一般24 h內(nèi)無明顯變化，故血清IGF-1 水平可反應(yīng)機體GH 分泌活性，間接反應(yīng)rhGH治療后對生長發(fā)育的干預(yù)狀況，以此作為調(diào)整rhGH用藥劑量和方案的依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，rhGH治療后GHD患兒的血清IGF-1水平顯著升高，且GV與IGF-1呈正相關(guān)，一定程度上說明，rhGH治療后患兒的生長發(fā)育情況良好。國外也有文獻報道［15-17］，GHD患兒經(jīng)rhGH治療后，IGF-1隨治療時間延長，其水平不斷升高，并將IGF-1升高作為rhGH治療有效的重要證據(jù)之一，均與本研究結(jié)果相符。

FBG 是隔夜空腹后清晨早餐前采血所檢測到的血糖值，是糖尿病患者常用的監(jiān)測指標，可反映胰島β 細胞分泌基礎(chǔ)胰島素的能力，與胰島素功能具有密切關(guān)系，控制FBG是保護胰島素功能的關(guān)鍵。FBG 檢測簡單易行，是反映患者血糖狀態(tài)的最直接指標。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)rhGH 治療后空腹血糖逐漸呈遞增趨勢。提示，應(yīng)警惕rhGH 對基礎(chǔ)胰島素分泌功能的影響，避免高血糖等不良反應(yīng)。

糖代謝受影響是rhGH 主要的副作用之一，尤其對于部分不明原因的有糖尿病家族史的GHD 患兒，糖代謝監(jiān)測尤為重要。胰島素抵抗是空腹血糖受損的獨立危險因素，胰島素抵抗即正常胰島β 細胞分泌的胰島素降糖作用明顯下降，為維持機體血糖正常水平，需要刺激胰島β 細胞分泌比正常情況下多的胰島素，長期刺激胰島β 細胞，其功能缺陷致空腹高血糖高胰島素血癥，胰島素受體下調(diào)，胰島素與其結(jié)合的親和力降低加劇胰島素抵抗程度，血糖無法下降，最終進展為糖尿病。FINS是反映胰島素抵抗（IR）的一個較好的指標［18］，本研究結(jié)果顯示，GHD 患兒治療過程中隨著治療時間的延長，F(xiàn)INS 水平呈遞增趨勢，提示，GHD 患兒經(jīng)rhGH治療后出現(xiàn)胰島素抵抗。

甲狀腺素由甲狀腺濾泡細胞合成并分泌至血液循環(huán)中，部分以游離狀態(tài)存在，部分通過與血漿蛋白結(jié)合后形成沒有生物活性的T3、T4，真正可反映甲狀腺功能狀態(tài)的是以游離形式存在的FT3、FT4。尤其是FT3 是甲亢診斷最靈敏的指標之一。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)rhGH 治療后，GHD 患兒血清FT3 增高，其原因可能是，rhGH 刺激GH 水平升高，繼而刺激甲狀腺的外周代謝，為適應(yīng)因GH刺激而造成的機體快速生長的甲狀腺急需狀態(tài)，機體代償性升高脫碘酶活性，使T4在外周組織脫碘轉(zhuǎn)化為T3，F(xiàn)T3增加。

為進一步確定rhGH治療效果的影響因素，本研究經(jīng)多元線性逐步回歸分析結(jié)果顯示：治療前身高、IGF-1、HtSDS均是GV的影響因素（均P＜0.05），是本研究的創(chuàng)新處，既往文獻僅從生物學標志物水平探討rhGH對GHD治療效果和安全性的影響，并未涉及危險因素的研究，故本研究的成果可為提高rhGH治療效果、確定rhGH治療適應(yīng)證提供指導依據(jù)。

綜上所述，GHD兒童短期使用rhGH治療有較好的效果，治療前身高、IGF-1及HtSDS均是影響患兒治療效果的因素。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。