口腔運(yùn)動干預(yù)改善早產(chǎn)兒腦功能發(fā)育的隨機(jī)對照研究

章容 陳羽 張蓮玉 王瑜 董文斌

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，四川瀘州 646000）

近年來各地區(qū)早產(chǎn)發(fā)生率升高[1]，持續(xù)氣道正壓通氣、機(jī)械通氣和外源性肺表面活性物質(zhì)的使用提高了早產(chǎn)兒的存活率，但神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生風(fēng)險仍較高[2]。臺灣地區(qū)一項多中心研究顯示，胎齡越小，存活率越低，神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險越高[3]。神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，如腦性癱瘓、精神發(fā)育遲滯、認(rèn)知障礙、孤獨(dú)癥譜系障礙等，不僅影響患兒近期運(yùn)動、認(rèn)知、感覺功能，還造成成年期生活困難，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量和人口素質(zhì)，給家庭及社會帶來巨大的精神、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。

單一和多感官刺激能促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育[5]。口腔運(yùn)動干預(yù)（oral motor intervention, OMI）是一種對嬰兒臉頰、口唇、牙齦、舌，以及與吸吮-吞咽-呼吸相關(guān)的組織或肌肉群進(jìn)行感官刺激的方法，包括口腔刺激（oral stimulate, OS）和非營養(yǎng)性吸吮（non‐nutritional sucking, NNS），是一種感覺運(yùn)動干預(yù)方法[6]?？谘什坑胸S富的感覺傳入神經(jīng)，而早產(chǎn)兒的吸吮行為反映神經(jīng)行為的成熟。研究證實OMI可以促進(jìn)早產(chǎn)兒喂養(yǎng)進(jìn)程和體重增長、縮短住院時間[7‐10]，促進(jìn)神經(jīng)運(yùn)動協(xié)調(diào)[6]。中國腦性癱瘓指南提出早期感覺運(yùn)動干預(yù)可以改善高危兒的神經(jīng)行為，但如何進(jìn)行干預(yù)尚無明確定論[11]，因此本研究對30~33+6周早產(chǎn)兒進(jìn)行OMI，探討其對神經(jīng)發(fā)育的作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2018年3~12月收治于我院新生兒科的早產(chǎn)兒為研究對象，根據(jù)一項多中心研究進(jìn)行樣本量估算[12]，選用振幅整合腦電圖（amplitude‐integrated electroencephalogram, aEEG）的振幅下邊界（μⅤ）作為核心觀察指標(biāo)，根據(jù)文獻(xiàn)獲知樣本標(biāo)準(zhǔn)差s=2 μⅤ，設(shè)總體標(biāo)準(zhǔn)差σ=2 μⅤ，α=0.05，1‐β=0.90，預(yù)計脫落率為20%，則每組需要28例。采用分層隨機(jī)方法，將入組對象按胎齡分為小胎齡（30~31+6周）及大胎齡（32~33+6周），再采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和干預(yù)組，共計112例。研究過程中，小胎齡對照組發(fā)生1例嚴(yán)重感染、2例新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、2例治愈出院，小胎齡干預(yù)組發(fā)生1例嚴(yán)重感染、3例治愈出院；大胎齡對照組和大胎齡干預(yù)組分別有6例、5例因治愈出院而退出研究，無一例因不耐受OMI而脫落，最終納入92例。同年齡層內(nèi)對照組和干預(yù)組早產(chǎn)兒及父母一般情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 各組早產(chǎn)兒及父母一般情況比較

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡30~33+6周；（2）生后24 h內(nèi)入院并完成頭顱超聲檢查；（3）生命體征平穩(wěn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有神經(jīng)系統(tǒng)疾?。猴B內(nèi)出血（Ⅰ~Ⅳ級）、顱腦結(jié)構(gòu)畸形；（2）有各種先天性疾??；（3）患有代謝性疾?。唬?）患有圍生期窒息；（5）各種原因放棄治療、自動出院或不耐受干預(yù)；（6）aEEG監(jiān)測前使用過鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥。各疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第4版《實用新生兒學(xué)》[13]。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（20180108‐12），取得監(jiān)護(hù)人知情同意。

1.3 干預(yù)方法

對照組按《早產(chǎn)兒管理指南》[14]進(jìn)行監(jiān)護(hù)和治療，包括體溫管理、營養(yǎng)支持、呼吸道管理、預(yù)防感染等。干預(yù)組在此基礎(chǔ)上于入組第1天開始，分別于9 : 00 am、3 : 00 pm喂奶1 h后及下次喂奶前10 min時間段內(nèi)進(jìn)行OMI。方法按Fucile口腔運(yùn)動干預(yù)步驟[15]依次對左右臉頰、上下嘴唇、上下牙齦、左右臉頰內(nèi)側(cè)、舌頭邊緣、舌頭中央部位進(jìn)行按壓，用手指刺激上顎行誘導(dǎo)吸吮、無孔安慰奶嘴（中國Ivory，型號C03）進(jìn)行NNS，2次/d，15 min/次，持續(xù)14 d。干預(yù)過程中，持續(xù)監(jiān)測心率、經(jīng)皮血氧飽和度等，若出現(xiàn)血氧飽和度下降、嘔吐等不耐受情況立即停止干預(yù)。

1.4 aEEG電生理指標(biāo)

aEEG監(jiān)測分別于入組第1、7、14天進(jìn)行。采用美國Olympic公司Nicolet One 32 導(dǎo)聯(lián)的腦功能監(jiān)護(hù)儀，按照國際10/20標(biāo)準(zhǔn)電極安放系統(tǒng)進(jìn)行信號采集，電阻閾值為20 Ω，輸出速度6 cm/h，單位為μⅤ，連續(xù)描計4 h。aEEG圖形采用半對數(shù)公式進(jìn)行電壓測量，包括：（1）連續(xù)性電壓：帶寬規(guī)則，最小振幅＞5 μⅤ，最高振幅＞10 μⅤ；（2）成熟的睡眠-覺醒周期（sleep‐wake cycle, SWC），圖形有明顯的正弦樣變化，時程≥20 min；（3）窄帶、寬帶上下邊界值；（4）帶寬：指電壓跨度，即上下邊界電壓差值；（5）aEEG評分：按Burdjalov綜合評分系統(tǒng)對aEEG等進(jìn)行成熟度評估，得分范圍0~14分，得分越高，腦發(fā)育越成熟[16]。

1.5 新生兒行為神經(jīng)評估

采用新生兒行為神經(jīng)測定（Neonatal Behavioral Neurological Assessment, NBNA）量表，于入組第1、7、14天由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的人員進(jìn)行評估，包括行為能力、被動肌張力、主動肌張力、原始反射和一般評價5部分，共20項，總分40分，得分越高，腦發(fā)育越成熟。若雙人評分差異大于1分，予重新評估。該量表已被證實適用于評估早產(chǎn)兒腦發(fā)育，具有經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)、操作性強(qiáng)的特點[17]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較用Mann‐WhitneyU秩和檢驗；計數(shù)資料用百分率（%）表示，率的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同胎齡組早產(chǎn)兒aEEG電壓比較

相同年齡層內(nèi)，干預(yù)組和對照組第1天的aEEG電壓情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。小胎齡干預(yù)組第7天寬帶及窄帶的上界電壓和電壓差低于小胎齡對照組，第14天寬帶及窄帶的下界電壓高于小胎齡對照組，第14天窄帶電壓差低于小胎齡對照組（P＜0.05）。大胎齡干預(yù)組第7、14天寬帶及窄帶的上界電壓和電壓差低于大胎齡對照組，寬帶及窄帶的下界電壓高于大胎齡對照組（P＜0.05），見表2~4。

2.2 不同胎齡組早產(chǎn)兒成熟SWC比較

小胎齡干預(yù)組干預(yù)第14天后，成熟SWC比例高于小胎齡對照組（P＜0.05）；OMI第7、14天，大胎齡干預(yù)組成熟SWC比例高于大胎齡對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5、圖1。

2.3 不同組早產(chǎn)兒aEEG評分比較

相同年齡層內(nèi)，干預(yù)組和對照組第1天aEEG評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。干預(yù)組第7、14天aEEG評分高于對照組（P＜0.05），見表6。

2.4 不同組早產(chǎn)兒NBNA評分比較

小胎齡干預(yù)組和小胎齡對照組第1、7天NBNA評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），第14天小胎齡干預(yù)組NBNA評分高于小胎齡對照組（P＜0.05）。大胎齡干預(yù)組和大胎齡對照組第1、14天NBNA評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），第7天大胎齡干預(yù)組NBNA評分高于大胎齡對照組（P＜0.05），見表7。

表2 各組早產(chǎn)兒干預(yù)第1天aEEG電壓比較 （±s，μⅤ）

表2 各組早產(chǎn)兒干預(yù)第1天aEEG電壓比較 （±s，μⅤ）

組別 例數(shù) 寬帶 窄帶 寬帶 窄帶上界 下界 上界 下界 電壓差 電壓差小胎齡對照組 23 32.0±1.0 3.9±0.4 29.6±0.5 4.8±0.6 28.0±1.2 24.8±0.8小胎齡干預(yù)組 24 31.6±1.2 4.0±0.8 29.2±1.0 4.8±0.8 27.6±1.8 24.4±1.4 t值 0.826 -0.438 1.073 -0.028 0.793 0.749 P值 0.416 0.669 0.305 0.978 0.435 0.468大胎齡對照組 22 29.9±1.6 6.2±0.7 28.0±0.7 7.4±1.2 23.6±2.2 20.6±1.8大胎齡干預(yù)組 23 29.3±1.7 6.6±0.9 27.7±0.8 8.1±1.1 22.8±2.5 19.6±1.8 t值 1.036 -1.132 1.127 -1.902 1.101 1.697 P值 0.307 0.266 0.268 0.066 0.279 0.099

表3 各組早產(chǎn)兒干預(yù)第7天aEEG電壓比較 （±s，μⅤ）

表3 各組早產(chǎn)兒干預(yù)第7天aEEG電壓比較 （±s，μⅤ）

組別 例數(shù) 寬帶 窄帶 寬帶 窄帶上界 下界 上界 下界 電壓差 電壓差小胎齡對照組 23 31.0±0.6 5.4±0.8 28.6±0.5 6.2±0.7 25.7±1.2 22.4±1.1小胎齡干預(yù)組 24 30.3±0.4 5.8±0.7 27.6±0.6 7.3±1.0 24.5±0.6 20.3±1.7 t值 3.652 -1.660 4.240 -3.022 2.994 3.572 P值 0.001 0.109 ＜0.001 0.010 0.006 0.003大胎齡對照組 22 27.6±1.1 7.3±1.0 26.9±1.4 9.0±0.5 20.3±1.9 17.9±1.7大胎齡干預(yù)組 23 26.3±1.0 8.3±1.0 24.3±1.9 9.9±0.4 18.0±1.8 14.4±2.2 t值 3.824 -2.909 4.635 -5.437 3.476 5.322 P 值 0.001 0.006 ＜0.001 ＜0.001 0.001 ＜0.001

表4 各組早產(chǎn)兒干預(yù)第14天aEEG電壓比較 （±s，μⅤ）

表4 各組早產(chǎn)兒干預(yù)第14天aEEG電壓比較 （±s，μⅤ）

組別 例數(shù) 寬帶 窄帶 寬帶 窄帶上界 下界 上界 下界 電壓差 電壓差小胎齡對照組 23 28.9±1.2 5.9±0.4 27.7±0.6 8.1±1.0 22.9±1.5 19.6±1.4小胎齡干預(yù)組 24 28.4±1.2 6.0±0.3 26.7±0.6 9.1±1.0 22.5±1.4 17.5±1.5 t值 1.052 -2.495 4.481 -2.608 1.565 3.703 P值 0.303 0.020 ＜0.001 0.015 0.130 0.001大胎齡對照組 22 26.0±0.7 8.4±0.3 24.2±2.7 9.7±0.3 17.6±0.8 14.5±2.8大胎齡干預(yù)組 23 25.5±0.5 9.0±0.3 21.5±2.0 10.4±0.2 16.5±0.7 11.1±2.0 t值 2.231 -5.626 3.510 -8.148 3.914 3.975 P 值 0.032 ＜0.001 0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表5 各組早產(chǎn)兒成熟SWC比例比較 [例（%）]

圖1 不同年齡層對照組和干預(yù)組各時間點SWC比較 小胎齡組干預(yù)第1天時均無成熟SWC（明顯的正弦樣波形），第7 天時開始出現(xiàn)不成熟的SWC，第14 天時均有明顯的成熟SWC。大胎齡組干預(yù)第1 天時部分早產(chǎn)兒首次出現(xiàn)波形，但周期不明確，第7 天時周期逐漸明顯，第14 天時70%以上早產(chǎn)兒已出現(xiàn)成熟SWC。

表6 各組早產(chǎn)兒aEEG評分比較 （±s，分）

表6 各組早產(chǎn)兒aEEG評分比較 （±s，分）

組別 例數(shù) 干預(yù)第1天 干預(yù)第7天 干預(yù)第14天小胎齡對照組 23 5.8±1.8 8.1±1.1 9.9±1.3小胎齡干預(yù)組 24 5.7±1.8 9.0±0.8 11.2±0.6 t值 -0.053 -2.780 -2.798 P值 0.958 0.005 0.005大胎齡對照組 22 8.4±0.9 10.1±0.6 11.6±0.9大胎齡干預(yù)組 23 8.9±0.9 11.8±1.1 12.9±0.4 t值 -1.787 -4.325 -4.012 P值 0.074 ＜0.001 ＜0.001

表7 各組早產(chǎn)兒NBNA評分比較 （±s，分）

表7 各組早產(chǎn)兒NBNA評分比較 （±s，分）

組別 例數(shù) 干預(yù)第1天 干預(yù)第7天 干預(yù)第14天小胎齡對照組 23 30.1±0.9 31.5±0.9 32.9±0.7小胎齡干預(yù)組 24 29.8±0.8 32.3±0.9 34.1±0.9 t值 -0.884 -1.902 -2.964 P值 0.377 0.057 0.003大胎齡對照組 22 31.6±0.8 33.0±0.6 34.1±0.8大胎齡干預(yù)組 23 31.8±0.8 33.8±0.4 34.6±0.7 t值 -0.650 -3.809 -1.952 P值 0.575 ＜0.001 0.071

3 討論

早產(chǎn)兒出生后大腦仍處在持續(xù)發(fā)育中，若受到宮外非生理環(huán)境的影響，可導(dǎo)致發(fā)育程序受阻，出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)局[18]。aEEG背景活動與常規(guī)腦電圖一樣可較好地反映早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的成熟程度，且具有無創(chuàng)、連續(xù)、易識別等優(yōu)點，近年來已廣泛運(yùn)用于早產(chǎn)兒腦功能的監(jiān)測[19]。程國強(qiáng)等[12]研究顯示，早產(chǎn)兒的aEEG背景活動隨著日齡增長越趨于成熟，表現(xiàn)為上界電壓逐漸下降，下界電壓逐漸增高，電壓差變小。本研究顯示，在行OMI第7、14天，aEEG的上、下界電壓和電壓差呈現(xiàn)相似的發(fā)育特點。由aEEG綜合評分可以看出，經(jīng)過OMI，干預(yù)組早產(chǎn)兒加快aEEG背景活動更加成熟，表明OMI促進(jìn)了神經(jīng)發(fā)育進(jìn)程。

SWC可以反映新生兒行為狀態(tài)的周期性變化，是判斷腦發(fā)育的重要指標(biāo)[20]。本研究顯示，小胎齡組的早產(chǎn)兒經(jīng)過OMI干預(yù)14 d后，成熟SWC比例增加，表明OMI能有效改善腦發(fā)育。大胎齡組早產(chǎn)兒經(jīng)過OMI干預(yù)后，干預(yù)組成熟SWC比例高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與入組時早產(chǎn)兒胎齡相對較大，SWC部分已基本建立，甚至基本成熟有關(guān)。同時表明SWC單獨(dú)作為評估指標(biāo)的靈敏度欠佳，OMI干預(yù)對于早產(chǎn)兒具有安全性，因此干預(yù)宜早期進(jìn)行[12]。邢珊等[17]研究結(jié)果顯示早產(chǎn)兒NBNA得分隨著日齡增長而增長，但呈減速上升趨勢。本研究中，OMI干預(yù)后的第7、14天，小胎齡組早產(chǎn)兒的神經(jīng)行為表現(xiàn)更佳，大胎齡組在干預(yù)7 d時差異有統(tǒng)計學(xué)意義，14 d時盡管NBNA評分高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與早產(chǎn)兒腦發(fā)育后期增長速度減慢，NBNA增長幅度減小有關(guān)?？梢娫缙谶M(jìn)行OMI干預(yù)可以取得良好效果。

OMI通過對口頰、牙齦、舌等相關(guān)組織或肌肉群進(jìn)行拉伸和刺激，可以增強(qiáng)口腔的感知覺定向反饋能力，促進(jìn)原始反射的形成。有學(xué)者提出，吸吮紊亂可能是腦發(fā)育障礙的首發(fā)跡象，Carstens等[21]發(fā)現(xiàn)口腔的感覺可以通過口腔中的特殊感受器細(xì)胞，經(jīng)三叉神經(jīng)傳遞給大腦孤束核，引起大腦皮質(zhì)功能改變。此外，對口咽部進(jìn)行刺激，能同時興奮三叉神經(jīng)、面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、副神經(jīng)、舌下神經(jīng)等多對參與支配吸吮-吞咽-呼吸的顱神經(jīng)，從而引起大腦中樞模式發(fā)生器功能的改變。研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育與吸吮組織的協(xié)調(diào)和成熟相互平行，同時早期吸吮模式可以預(yù)測后期神經(jīng)發(fā)育結(jié)局[22]，因此在生后大腦發(fā)育的關(guān)鍵期進(jìn)行感覺運(yùn)動干預(yù)，可能通過周圍與中樞神經(jīng)間的相互作用，改善腦發(fā)育進(jìn)程。

充足的營養(yǎng)是大腦生長及發(fā)育的重要條件[23]。早產(chǎn)兒因延髓-吸吮-吞咽呼吸中樞發(fā)育不成熟，常采用腸外營養(yǎng)方式，導(dǎo)致胃腸道功能刺激減少，出現(xiàn)多種并發(fā)癥。早產(chǎn)兒口腔運(yùn)動能力的建立與胃腸功能的協(xié)調(diào)需要持續(xù)而有力的吸吮能力，OS和NNS可以激活口周肌肉收縮，增強(qiáng)抵抗力量，刺激吸吮反射的成熟[24]。前期研究證實，OMI可以促進(jìn)胃動素和胃泌素分泌[25]，對于胃腸道黏膜生長、消化道功能的正常建立和適應(yīng)性發(fā)育有重要作用。生后早期營養(yǎng)攝入會影響大腦發(fā)育和成熟[26]，且持續(xù)到兒童和青少年期，微生物群-腸-腦軸的觀點表明微生物群可以通過免疫學(xué)、內(nèi)分泌和神經(jīng)途徑直接或間接地改變大腦的發(fā)育軌跡和后期功能[27]。早產(chǎn)兒處于大腦發(fā)育的敏感期，OMI通過改善早產(chǎn)兒營養(yǎng)供給及胃腸道功能，從而對腦發(fā)育產(chǎn)生積極效應(yīng)。

綜上所述，OMI作為一種感覺運(yùn)動干預(yù)方法，有助于早產(chǎn)兒腦功能發(fā)育成熟，臨床上值得推廣。本研究的局限性：本研究為分層隨機(jī)對照試驗，低于30周的早產(chǎn)兒因有創(chuàng)通氣、病情危重等因素未納入研究，群體有待進(jìn)一步擴(kuò)大；僅就OMI對腦發(fā)育的近期效果進(jìn)行了評價，遠(yuǎn)期效果尚需進(jìn)一步隨訪。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。