基于數(shù)據(jù)挖掘探討中醫(yī)藥治療艾滋病相關(guān)性腹瀉用藥規(guī)律研究※

●劉晶晶 彭 鑫 楊欣怡 張春梅 唐麗燕 周天玉

艾滋?。ˋcquired immune deficiency syndrome,AIDS）又叫獲得性免疫功能缺陷綜合征，是由艾滋病病毒（human immunodeficiency virus,HIV）侵入人體，攻擊和殺傷CD4+T 淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致人體免疫功能缺陷，各種機會性感染隨之發(fā)生。引起艾滋病相關(guān)性腹瀉的原因很多，有機會性感染、抗病毒藥物副作用、腸道菌群失調(diào)或者患者自身體質(zhì)問題，臨床上艾滋病相關(guān)性腹瀉（HIV/AIDS related diarrhea,HRD）的發(fā)生率為30%～80%，在發(fā)展中國家則高達(dá)90%，是導(dǎo)致AIDS 患者死亡的重要因素之一[1]。因艾滋病相關(guān)性腹瀉病因復(fù)雜，且容易反復(fù)發(fā)作，目前暫無較好的解決方案。中醫(yī)藥在腹瀉治療方面積累了豐富的經(jīng)驗，而中醫(yī)藥在HRD 的治療已有三十余年，因此本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法，通過對國內(nèi)期刊收載的相關(guān)文獻(xiàn)進行分析，探索中醫(yī)藥治療HRD的用藥規(guī)律，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源中文檢索詞：獲得性免疫缺陷綜合征、艾滋病、腹瀉、中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合等；英文檢索詞：HIV、AIDS、diarrhea 等。檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）從建庫至2019年12月收載的與HRD相關(guān)的文獻(xiàn)，檢索時間為2019年12月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①治療HRD 的中醫(yī)臨床研究文獻(xiàn)，包括病例報告、臨床試驗、隨機對照試驗、多中心研究、專方專藥的研究、專家經(jīng)驗等；②治療HRD 的中西醫(yī)結(jié)合臨床研究文獻(xiàn)中醫(yī)部分；③文獻(xiàn)報道的方劑包括全部藥物組成。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述、動物實驗等文獻(xiàn)；②護理、食療等治療HRD的文獻(xiàn)；③針灸、臍貼等外治法治療HRD的文獻(xiàn)；④中藥提取物或有效成分的藥物類治療HRD的文獻(xiàn)；⑤重復(fù)收錄的文獻(xiàn)。

1.4 研究方法

1.4.1 原始資料的保存 把檢索到的文獻(xiàn)輸入保存到計算機資料庫中。

1.4.2 整理原始資料 逐項記錄文獻(xiàn)的標(biāo)題、作者、發(fā)表年份、文獻(xiàn)來源、中醫(yī)證型、方劑名和中藥名。

1.4.3 數(shù)據(jù)的預(yù)處理 參考《中華人民共和國藥典》[2]和2015年版《中藥學(xué)》[3]，將表達(dá)同義的中藥歸類后進行標(biāo)準(zhǔn)化處理。如“生白術(shù)”“麩炒白術(shù)”“焦白術(shù)”統(tǒng)一為“白術(shù)”，“白附片”“黑順片”“炮附片”規(guī)范為“附子”等。

1.4.4 數(shù)據(jù)錄入 整理原始文獻(xiàn)資料，確定統(tǒng)計變量，為每個統(tǒng)計變量采用規(guī)范化的名稱，按照規(guī)范好的中藥名稱來描述；將所有數(shù)據(jù)依據(jù)上述方法輸入到中醫(yī)傳承平臺中。

1.5 數(shù)據(jù)分析打開“中醫(yī)傳承輔助平臺”，選擇“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”，進行組方規(guī)律分析。組方規(guī)律設(shè)置支持度個數(shù)為15次，置信度為0.8；新方分析應(yīng)用聚類分析，設(shè)置相關(guān)度為6，懲罰度為2，進行聚類分析，點擊“提取組合”，發(fā)現(xiàn)新組方。

2 結(jié)果

共檢索出1002篇相關(guān)文獻(xiàn)，篩選后得到114篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)涉及中藥方劑48首，其中無名方14首。

2.1 用藥頻次48首方劑涉及中藥98味，總使用頻次為580 次。使用頻次≥10 次的藥物有20 味，共出現(xiàn)355次，占總用藥次數(shù)的61.2%，其中使用頻次前五位的中藥依次為白術(shù)、甘草、茯苓、黨參、黃連。見表1。

2.2 用藥功效分類結(jié)果顯示，治療HRD 用藥功效前五位依次為補虛藥、利水滲濕藥、收澀藥、清熱藥、解表藥。補虛藥在所有用藥中所占比例最大，達(dá)35.2%，并以補氣藥為主，在補虛藥中所占比例為77%。其中，白術(shù)、甘草、黨參、山藥為常用的補氣藥，補骨脂為常用的補陽藥；利水滲濕藥以利水消腫藥為主，常用茯苓、薏苡仁；清熱藥以清熱燥濕藥為主，常用黃連、黃芩；收澀藥以斂肺澀腸藥為主，常用五味子、肉豆蔻；解表藥常用葛根。見表2。

表1 治療HRD方劑中頻次為10次以上的藥物

表2 中醫(yī)藥治療HRD文獻(xiàn)高頻用藥功效分類

2.3 組方規(guī)律分析設(shè)置支持度個數(shù)為15 次，置信度為0.8，選擇用藥模式得到常用藥對22 條，包含10味藥物，其中頻次最高的藥物組合是“白術(shù)、茯苓”，出現(xiàn)頻次為29次。見表3。

在此條件下的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，置信度大于0.8的藥物組合共11組，其中茯苓→白術(shù)、甘草，茯苓→白術(shù)、黨參，茯苓→白術(shù)的置信度最高，也就是說，針對HRD 的中藥組方，使用茯苓，或黨參、茯苓，或甘草、茯苓時，必定會使用白術(shù)。見表4。

2.4 基于聚類的方劑組方規(guī)律分析選擇相關(guān)系數(shù)為6，懲罰系數(shù)為2，通過復(fù)雜系統(tǒng)聚類分析，演化出10個核心藥物組合。見表5。

在核心組方的基礎(chǔ)上，再次聚類得到5 首新處方。見表6。

利用軟件的“網(wǎng)絡(luò)展示”功能，直觀展示出藥物不同組合之間的關(guān)系。見圖1、圖2。

表3 中醫(yī)藥治療HRD方劑常用藥對

表4 中醫(yī)藥治療HRD方劑中的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖1 用于新方聚類的藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示

圖2 新方聚類的核心組合網(wǎng)絡(luò)展示

表5 用于新方聚類的藥物組合

表6 基于熵層次聚類的治療HRD新處方

3 討論

艾滋病是目前臨床上難以治愈的疾病，腹瀉是其常見并發(fā)癥。艾滋病相關(guān)性腹瀉歸屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”范疇。從目前的文獻(xiàn)報道來看，HRD 主要是由于臟腑功能失調(diào)，水液代謝障礙，匯聚腸道而致[7]；臨床常見的證型有脾胃虛弱、脾腎陽虛和肝脾不和；治療從培補元氣入手，以健脾益氣為主，注重溫腎健脾和調(diào)和肝脾，以參苓白術(shù)散為基本方[4-6]。

中醫(yī)傳承輔助平臺軟件是由中國中醫(yī)藥科學(xué)院研發(fā)的，采用數(shù)字化、智能化和綜合化手段，分析用藥經(jīng)驗，對于總結(jié)某疾病或名老中醫(yī)的用藥經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)新方有重要的輔助作用[11]。本研究采用中醫(yī)藥傳承輔助平臺對中醫(yī)治療HRD 的文獻(xiàn)進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)114 篇中醫(yī)治療HRD 的文獻(xiàn)涉及中藥方劑48 首，共涉及98味中藥，其中大部分以經(jīng)典處方加減為主，自擬方14 首。結(jié)果顯示，高頻用藥包括白術(shù)、甘草、茯苓、黃連、黨參、山藥、薏苡仁、白芍、干姜等。功效分析結(jié)果顯示，主要為補虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、解表藥、溫里藥、理氣藥、收斂藥及化濕藥等8類。李中梓在“治泄九法”中提出“淡滲法、升提法、清涼法、疏利法、甘緩法、酸收法、燥脾法、溫腎法、固澀法”，從九法中可以看出，與高頻藥物功效基本一致。其中補虛藥以補氣藥為主，白術(shù)的使用頻次居首，補氣藥在補虛藥中所占比例為77%，由此可見補氣藥在HRD治療中居重要作用。

白術(shù)可健脾除濕，燥濕利水，是治療脾虛泄瀉的要藥，主要化學(xué)成分為揮發(fā)油、白術(shù)多糖、白術(shù)內(nèi)酯類等，白術(shù)多糖可有效提高免疫力，是提高免疫力的有效成分之一，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ是健脾運脾的有效成分[8]。高頻用藥中除了黃連、白芍、干姜之外，其它均是參苓白術(shù)散的組成藥物。黃連清熱燥濕、瀉火解毒，善除脾胃大腸濕熱，同時黃連有很廣的抗菌范圍，對痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌等均有較顯著抑制作用[3]，艾滋病患者免疫力低下，本身容易合并機會性感染，HRD 治療中，可以常規(guī)使用黃連預(yù)防或治療腸道感染；白芍具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，平肝止痛，斂陰止汗之功，HRD 患者使用白芍，主要取其平肝止痛之效，配白術(shù)治肝脾不調(diào)；干姜溫中散寒，健運脾陽，HRD多為慢性腹瀉，久瀉必傷脾陽。

從關(guān)聯(lián)關(guān)系挖掘結(jié)果可以看出，中醫(yī)治療HRD的常用藥對為茯苓-白術(shù)，甘草-茯苓-白術(shù)，黨參-茯苓-白術(shù)等，各藥對組合主要通過相須、相使配伍關(guān)系來增強療效，發(fā)揮益氣健脾除濕的作用。其中支持度最高的藥對為茯苓-白術(shù)，兩藥相配，增強健脾滲濕功效。楊益萍對古代醫(yī)籍泄瀉醫(yī)案用藥規(guī)律的發(fā)掘研究也指出，古代治療泄瀉最常用的藥對組合為茯苓-白術(shù)[9]，這也體現(xiàn)了HRD治療方法還是以中醫(yī)古代治療泄瀉經(jīng)驗為基礎(chǔ)。

本研究發(fā)現(xiàn)了5 個新方：方1 由五味子、肉豆蔻、補骨脂、半夏、黃連、干姜組成，由半夏瀉心湯及四神丸合方加減，有溫腎散寒，澀腸止瀉，調(diào)和寒熱之功，可用于腎陽虛、寒熱不調(diào)型HRD；方2 由吳茱萸、防風(fēng)、陳皮、黃芩、半夏、大棗組成，有寒熱平調(diào)，消痞止瀉的作用，可用于肝脾不和，寒熱不調(diào)型HRD；方3由茯苓、炮姜、車前草、薏苡仁組成，有健脾除濕止瀉之功，可用于脾虛濕盛型HRD；方4 由蒼術(shù)、檳榔、馬齒莧、續(xù)斷組成，有溫補肝腎，燥濕涼血止瀉之功，可用于寒濕型HRD；方5由升麻、車前草、黨參、山楂組成，有益氣升陽除濕止瀉之功，可用于脾虛濕盛型HRD。

HRD病因較多，病機復(fù)雜，治法也較為多樣，從文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘中可見一斑。從研究結(jié)果來看，目前主要以益氣健脾、利水滲濕為治法，與泄瀉的基本病機較為一致[10]；從新方組方規(guī)律來看，更側(cè)重于溫補脾腎，收斂止瀉，這也為后期研究提供了方向。當(dāng)然，數(shù)據(jù)挖掘也有一定局限性，本研究處方數(shù)相對較少，其得到的核心組方和新方還需進一步臨床驗證。