結(jié)合影像特征對(duì)結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移同期及二期切除術(shù)患者的預(yù)后分析

李涵笑， 劉再毅, 黃燕琪, 黎嬌, 朱超, 梁長(zhǎng)虹

結(jié)直腸癌是全球第三常見(jiàn)的惡性腫瘤，死亡率位居惡性腫瘤第四位[1，2]，14%～20%患者會(huì)發(fā)生同時(shí)期肝轉(zhuǎn)移[3]，20%～30%患者導(dǎo)致死亡的原因是因?yàn)榘l(fā)生了肝轉(zhuǎn)移[4]，結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移(synchronous liver metastasis,sCRLM)患者未經(jīng)治療1年生存率不足30%，5年生存率不足6%[5]，肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者致死的重要原因[6]。目前臨床認(rèn)為，結(jié)直腸癌同期合并獨(dú)立肝轉(zhuǎn)移是一個(gè)較為困難的臨床管理問(wèn)題[7]。目前公認(rèn)手術(shù)切除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶是最有效的治療方法[8]。根治性的手術(shù)切除是指能夠切除所有已知的病灶，包括原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶，并且達(dá)到R0切除。同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)策略主要包括原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的一期同步切除和二期分階段切除。一期同步切除是指同時(shí)切除結(jié)直腸的原發(fā)病灶及所有肝轉(zhuǎn)移灶，二期分階段切除的傳統(tǒng)模式是指先切除結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)原發(fā)病灶，達(dá)到合適時(shí)機(jī)時(shí)(通常是原發(fā)灶術(shù)后4～6周)再二期切除肝轉(zhuǎn)移灶[9]。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療決策必須以證據(jù)為基礎(chǔ)[10]。影像學(xué)檢查可以輔助診斷、分期、判斷原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶與周圍組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系、明確患者是否合并其他部位轉(zhuǎn)移等，可為治療策略的制定提供依據(jù)[11]。本文旨在分析與sCRLM患者術(shù)后生存時(shí)間(overall survival,OS)相關(guān)的影像及臨床獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，為臨床上篩選此類患者提供證據(jù)支持。

材料與方法

1.病例收集

回顧性搜集2012年1月-2015年12月廣東省人民醫(yī)院明確診斷為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，并按照以下納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病例篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)病理證實(shí)為結(jié)直腸癌，且確診時(shí)有臨床或病理檢查診斷合并肝轉(zhuǎn)移；②患者采用一期切除或分期切除結(jié)直腸癌原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶的治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者未完成完整的治療方案時(shí)死亡或終止治療；②初診時(shí)患者合并有除肝臟外其他部位的轉(zhuǎn)移；③患者合并有全身性疾病，包括但不限于缺血性心臟病、感染、自身免疫性疾病、術(shù)前合并腸穿孔或梗阻等；④患者合并有家族性腺瘤性息肉病等遺傳性疾病；⑤未行術(shù)前CT/MRI檢查；⑥失訪患者，且失訪時(shí)未達(dá)到結(jié)局事件。本研究通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

從患者臨床電子病歷中搜集其臨床、病理等基數(shù)資料，包括：年齡、性別、臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(clinical risk score,CRS)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)特征[包括轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目及大小、原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)是否累及、術(shù)前癌胚抗原水平(carcinoembryonic antigen,CEA)]、原發(fā)腫瘤所在位置、影像圖像特征(如肝轉(zhuǎn)移灶內(nèi)是否存在壞死、腫瘤是否突破漿膜層向外侵犯)。

根據(jù)患者采取的治療方式分為兩組：①同期切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶及肝轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后結(jié)合輔助治療；②先一期切除結(jié)直腸癌的原發(fā)灶，再二期切除肝轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)合并輔助治療。

2.病例隨訪

患者本人及家屬的聯(lián)系方式從我院病歷系統(tǒng)獲得，通過(guò)電話隨訪的方式獲取預(yù)后信息。失訪或無(wú)法獲得終點(diǎn)事件發(fā)生時(shí)間的病例被排除。總的生存時(shí)間(OS)定義為患者從完成手術(shù)治療至到達(dá)終點(diǎn)事件時(shí)經(jīng)歷的時(shí)間。最末次隨訪時(shí)間為2019年12月，隨訪時(shí)間為4年及以上，不包括中途到達(dá)終點(diǎn)事件與失訪的病例。

3.結(jié)直腸癌CRS評(píng)分

CRS評(píng)分是由Fong教授提出的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)[12]，也是目前使用最多的一種評(píng)分系統(tǒng)，研究人員根據(jù)該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)提出的5個(gè)判斷因素對(duì)納入病例進(jìn)行評(píng)分，≤2分為低風(fēng)險(xiǎn)組，>2分為高風(fēng)險(xiǎn)組。由于本研究納入的病例是同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者，均滿足從原發(fā)到轉(zhuǎn)移的無(wú)病生存期(Disease-free survival,DFS)時(shí)間間隔<12個(gè)月，因此評(píng)分至少為1分。

4.圖像獲取及影像特征評(píng)估

采用患者術(shù)前最近一次的影像學(xué)CT和/或MRI檢查圖像進(jìn)行評(píng)估，由兩位具有6年以上影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的影像醫(yī)生進(jìn)行圖像評(píng)估，判斷肝轉(zhuǎn)移灶內(nèi)是否合并壞死(圖1)及原發(fā)腫瘤是否突破漿膜向外生長(zhǎng)(圖2)，當(dāng)兩者意見(jiàn)出現(xiàn)分歧時(shí)，通過(guò)討論達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)。

圖1 肝轉(zhuǎn)移灶壞死的CT及MRI表現(xiàn)。a) 肝轉(zhuǎn)移灶CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期圖像,可見(jiàn)病灶邊界不清，存在未明顯強(qiáng)化區(qū)(箭)； b) 肝轉(zhuǎn)移灶CT增強(qiáng)掃描門脈期圖像，未強(qiáng)化區(qū)(箭)與強(qiáng)化灶的密度對(duì)比更加明顯； c) 肝轉(zhuǎn)移灶CT增強(qiáng)掃描靜脈期圖像，未強(qiáng)化區(qū)(箭)仍然存在； d) 普美顯MRI增強(qiáng)掃描圖像，同樣可見(jiàn)病灶中央低信號(hào)壞死區(qū)(箭)。 圖2 直腸癌突破漿膜層向外浸潤(rùn)的MRI表現(xiàn)，6點(diǎn)方向可見(jiàn)腫瘤向漿膜外生長(zhǎng)，浸潤(rùn)深度約4mm(箭)，病理結(jié)果證實(shí)腫瘤突破漿膜向外浸潤(rùn)生長(zhǎng)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RStudio軟件(版本1.3.1073)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，通過(guò)加載相應(yīng)的程序包及函數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)集間的等級(jí)資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，分類變量的組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，使用K-M法繪制生存曲線，單因素及多因素COX回歸分析用于生存分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.病例基線資料

本研究通過(guò)預(yù)先設(shè)定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病例篩選，共有69例符合標(biāo)準(zhǔn)的病例。隨后進(jìn)行病例基線臨床資料的收集與預(yù)后隨訪獲取OS，其中12例病例由于無(wú)法獲得預(yù)后信息或失訪而排除。最終有57例患者納入本研究，基線資料數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 納入病例的基本情況統(tǒng)計(jì)

2.生存曲線分析

按照患者采取的治療方式不同分為一期切除組(Group 0)和二期切除組(Group1)，兩組患者的中位生存時(shí)間分別為32.5個(gè)月和29.0個(gè)月。兩組患者的生存曲線見(jiàn)圖3，兩組患者的基線資料見(jiàn)表2，兩組患者的生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖3 兩組患者的生存曲線。

表2 兩組患者的基本情況統(tǒng)計(jì)

3.COX回歸分析

COX單因素回歸分析中發(fā)現(xiàn)有4個(gè)與生存時(shí)間相關(guān)的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，將這4個(gè)因素進(jìn)行多因素COX回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRS評(píng)分、轉(zhuǎn)移灶內(nèi)存在壞死以及原發(fā)腫瘤突破漿膜向外生長(zhǎng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，是影響預(yù)后時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 COX回歸分析結(jié)果

討 論

結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)切除是唯一具有治愈潛能的治療方式，對(duì)于可切除性的肝轉(zhuǎn)移灶，建議盡量進(jìn)行R0切除，包括一期切除及二期切除等方式[13]。而對(duì)于病灶可切除性的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)仍在不斷研究及補(bǔ)充。影像學(xué)檢查是術(shù)前評(píng)估的重要證據(jù)支持，包括CT、PET/CT、MRI以及超聲等，目的是為了明確肝轉(zhuǎn)移灶的分布、大小、數(shù)量以及與大血管的關(guān)系等[11,14]。除了這些解剖學(xué)特征，影像學(xué)檢查還能提供其他與腫瘤相關(guān)的特征，包括轉(zhuǎn)移灶內(nèi)部是否有壞死(圖1)、原發(fā)灶是否已突入漿膜層向外生長(zhǎng)(圖2)等。不僅如此，對(duì)于臨床上常用的CRS評(píng)分，影像學(xué)檢查也能提供相關(guān)的證據(jù)，包括最大轉(zhuǎn)移灶的直徑、肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量以及是否有周圍淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移等，因此影像學(xué)檢查對(duì)于臨床上為患者制定合理的個(gè)體化診療方案有重要作用。

本研究通過(guò)獲取57例患者的生存時(shí)間以及相關(guān)的臨床及影像特征，發(fā)現(xiàn)采用一期與二期手術(shù)的患者間生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩種治療方式在患者生存時(shí)間的影響上不存在明顯差異。但CRS評(píng)分、肝轉(zhuǎn)移灶中存在壞死、原發(fā)灶突破漿膜向外生長(zhǎng)是影響患者生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素，即當(dāng)患者合并危險(xiǎn)因素時(shí)，無(wú)論做一期或二期切除手術(shù)，其生存時(shí)間都有可能會(huì)短于未合并危險(xiǎn)因素的同類患者；此結(jié)果可能為臨床上篩選適合手術(shù)切除的患者提供一些決策依據(jù)，但仍然不能忽略患者自身身體狀況等客觀條件。

既往有研究對(duì)CRLM患者的預(yù)后影響因素進(jìn)行分析。有多項(xiàng)研究證實(shí)CEA等臨床病理因素對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后有相關(guān)性[15,16]，這一點(diǎn)也在本研究中得到了印證。本研究還通過(guò)影像學(xué)檢查獲得的特征性表現(xiàn)與患者的預(yù)后進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶內(nèi)存在壞死以及原發(fā)灶突破漿膜向外生長(zhǎng)是獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。這可能是由于當(dāng)腫瘤突破漿膜向外生長(zhǎng)時(shí)，腫瘤細(xì)胞的播撒已經(jīng)開始；而肝轉(zhuǎn)移灶中的壞死與預(yù)后相關(guān)的原因可能是與轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的血管侵犯以及腫瘤浸潤(rùn)性炎癥有關(guān)，有研究證實(shí)這些因素是肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17,18]。本研究比較了一期切除與二期切除患者的生存時(shí)間，發(fā)現(xiàn)兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,相關(guān)研究也同樣發(fā)現(xiàn)兩種治療方式間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]；然而目前仍然有學(xué)者認(rèn)為一期切除的安全性更高，但是一期切除對(duì)患者的篩選條件會(huì)更嚴(yán)格[20]。

本研究存在以下局限性：首先，納入病例較少、患者個(gè)人的治療選擇意愿可能會(huì)影響本研究結(jié)果；其次，本研究的隨訪時(shí)間仍不夠長(zhǎng)，可能無(wú)法判斷患者是否完全到達(dá)R0切除水平；另外，本研究為回顧性研究，未來(lái)還需要前瞻性研究證實(shí)。

綜上所述，臨床CRS評(píng)分、影像學(xué)檢查可觀察到的肝轉(zhuǎn)移灶內(nèi)存在壞死、原發(fā)灶突破漿膜層向外生長(zhǎng)是與結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者同期及二期切除術(shù)預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素。影像學(xué)特征與預(yù)后有一定相關(guān)性，這提示影像學(xué)表現(xiàn)也可以為臨床上篩選此類患者提供一定證據(jù)支持，在實(shí)際臨床工作中應(yīng)該通過(guò)多學(xué)科診療模式來(lái)制定適合患者的個(gè)性化臨床決策，對(duì)于同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者手術(shù)治療的篩選條件還需要不斷補(bǔ)充及證實(shí)。