復(fù)方苦參酊劑型改造及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

劉光先，陳文飛，林兆福

(攀枝花學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 攀枝花 617000)

近年來，隨著現(xiàn)代制劑技術(shù)的不斷發(fā)展，以及中藥制劑在臨床發(fā)揮作用的增大，已有越來越多的中藥制劑新劑型出現(xiàn)[1]。另外通過劑型改造中藥制劑注冊申請的數(shù)量劇增，一些新劑型如分散片、泡騰片等已逐漸成為中藥劑型改造的熱門劑型[2]。就外用制劑舉例，1995年版《中國藥典》收載中藥外用制劑29種，2015年版增至51種，包括貼膏劑、酊劑、膏藥、凝膠劑、軟膏劑、露劑、搽劑、散劑、洗劑、涂膜劑、栓劑、鼻用制劑、眼用制劑、氣霧劑、噴霧劑等。目前申報改劑型的中藥外用制劑基本包括了上述劑型的互改，如洗液改軟膏，貼膏改軟膏、酊劑改噴霧劑等[3]。

噴霧劑是指將藥物或適宜輔料置于密閉容器內(nèi)，使用時借助手動泵等方式將內(nèi)容物呈霧狀物釋出，用于肺部吸入或噴至腔道黏膜及皮膚等部位的藥物制劑[4]。噴霧劑具有給藥方便、起效迅速，方便攜帶等獨特的劑型優(yōu)勢，被廣泛應(yīng)用到臨床治療中[5-6]。并且，噴霧劑生產(chǎn)技術(shù)和成本要求低，非常適合用于醫(yī)院制劑室生產(chǎn)。

復(fù)方苦參酊是由苦參、蛇床子、樟腦等七味中藥制成的醫(yī)院制劑，為我院專有院內(nèi)制劑品種，在我院臨床使用近20年，其療效確切，使用安全可控，廣大患者使用復(fù)方苦參酊治療，均取得了良好治療效果。但因其為小口玻璃瓶包裝，不便攜帶、使用，使得一些患者對藥物的依從性差，影響治療效果[7]。因此，為滿足患者的用藥需求，開發(fā)新的便于攜帶、方便使用的噴霧劑十分必要。本研究擬在已有醫(yī)院制劑復(fù)方苦參酊的基礎(chǔ)上開發(fā)新的醫(yī)院制劑復(fù)方苦參止癢噴霧劑，最需要解決的主要問題是，藥物包裝材料-高密度聚乙烯瓶對藥物質(zhì)量穩(wěn)定性的影響。由于塑料材料具有優(yōu)良的阻透性能和穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，已被廣泛應(yīng)用在藥品包裝中[8-9]，但同時因其性能存在的缺陷，將可能影響所包裝藥品的質(zhì)量與安全。因此，本文通過長期試驗考察復(fù)方苦參止癢噴霧劑質(zhì)量穩(wěn)定性[10]，確保該制劑的質(zhì)量與安全，最終確定“復(fù)方苦參止癢噴霧劑”的有效期和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器、試藥

紫外光燈、硅膠G薄層板、乙醚、碳酸氫鈉飽和溶液、冰醋酸-乙醇(1：3)、正己烷-乙酸乙酯、苯-丙酮-乙酸乙酯-濃氨試液(2：3：4：0.2)、碘化鉍鉀試液。

1.2 藥材

蛇床子、白芷、白鮮皮、苦參等七味中藥飲片均由四川省科力立中藥材有限公司提供，資質(zhì)齊全，檢驗合格，種源穩(wěn)定。

2 方法與結(jié)果

2.1 藥液提取工藝

(1)按照四川省藥品監(jiān)督管理局審核的復(fù)方苦參酊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(SZBZ20070070-13Z)項下制備樣品：取蛇床子、苦參等六味中藥粉碎為粗粉，用65%乙醇浸泡一個月，每天振搖(攪拌)3-4次，每次2分鐘，濾過，濾液加入樟腦，使溶解，以80%乙醇和純化水調(diào)整至規(guī)定量，并使醇含量為55%，備用。

(2)灌封樣品：取上述藥液，按規(guī)定體積(50 mL)灌裝于外用液體高密度聚乙烯瓶中，密封，即得復(fù)方苦參止癢噴霧劑試驗樣品。

2.2 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

2.2.1確定制劑質(zhì)量穩(wěn)定性考察指標(biāo)

選取性狀、鑒別、乙醇含量、裝量、噴射試驗、微生物限度共六項考察指標(biāo)。

(1)性狀：本品為棕黃色至棕褐色的液體，澄清，氣辛涼。

(2)鑒別：①取本品20 mL，蒸干，殘渣加水5 mL使溶解，用乙醚振搖提取2次，每次10 mL，合并乙醚液，加碳酸氫鈉飽和溶液5 mL洗滌，分取乙醚液，揮干，殘渣加乙醚1 mL使溶解，作為供試品溶液。另取蛇床子對照藥材0.5 g，加冰醋酸—乙醇(1：3)的混合溶液10 mL，浸漬24小時，濾過，濾液揮干，殘渣加水5 mL使溶解，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2015版一部附錄ⅥB)試驗，吸取供試品溶液4 uL，對照藥材溶液2 uL，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正己烷—乙酸乙酯(17：3)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365 nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點，色譜結(jié)果見圖1。

②取本品80 mL，置水浴上蒸至40 mL，置分液漏斗中，加濃氨試液調(diào)節(jié)pH值至11，用三氯甲烷振搖提取3次，每次20 mL，合并三氯甲烷液，蒸干，殘渣加三氯甲烷2 mL使溶解，作為供試品溶液。另取苦參堿對照品，加三氯甲烷制成每1 mL含0.5 mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2015年版一部附錄ⅥB)試驗，吸取上述兩種溶液各2 uL，分別點于同一硅膠G薄層板上，以苯-丙酮-乙酸乙酯-濃氨試液(2：3：4：0.2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點，色譜結(jié)果見圖1。

(3)乙醇量：按中國藥典2015年版一部附錄Ⅸ M蒸餾法第二法檢查，取供試品，調(diào)節(jié)溫度至20 ℃，精密量取25 mL，置150-200 mL蒸餾瓶中，加水約50 mL，加玻璃珠數(shù)粒，連接冷凝器，直火加熱，緩慢蒸餾，速度以餾出液一滴接一滴為準(zhǔn)。餾出液導(dǎo)入25 mL量瓶中，至餾出液約達23 mL時，停止蒸餾，將餾出液溫度調(diào)節(jié)至20 ℃，加20 ℃的水至刻度，搖勻，按相對密度法測定相對密度，在乙醇相對密度表內(nèi)查出對應(yīng)的乙醇的含量(%)，即得供試品的乙醇含量，本品經(jīng)計算得乙醇含量為55.6%，符合應(yīng)為50%～60%的要求。

(4)裝量差異：照裝量差異法檢查，取復(fù)方苦參酊噴霧劑3瓶，分別傾入3支50 mL干燥量筒中，測得平均裝量為50.7 mL，不少于標(biāo)示量的97%，結(jié)果符合規(guī)定。

圖1 供試品與蛇床子對照藥材和苦參堿對照品薄層色譜對比

(5)噴射試驗：取3瓶復(fù)方苦參酊噴霧劑，計算藥液全部噴完所需噴射平均次數(shù)為160±2次，則每次平均噴射量為0.3125 mL，RSD為0.06%。結(jié)果符合要求。

(6)微生物限度檢查：取復(fù)方苦參酊噴霧劑3瓶，按中國藥典2015年版三部附錄-微生物限度檢查法檢查，檢測細菌總數(shù)：0 cfu/mL，均未檢出霉菌、酵母菌和大腸埃希菌，結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

2.2.2采用長期試驗考察制劑藥物的質(zhì)量穩(wěn)定性

取供試品3批，在溫度30 ℃±2 ℃、相對濕度65%±5%條件下進行試驗，分別于0、3、6、9、12個月取樣，按穩(wěn)定性考察規(guī)定項目進行檢測。各項檢查結(jié)果與0月比較，分析每批次制劑的質(zhì)量穩(wěn)定性，并依據(jù)試驗結(jié)果確定藥品有效期，制定復(fù)方苦參噴霧劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如表1所示，長期穩(wěn)定性試驗表明，復(fù)方苦參噴霧劑質(zhì)量穩(wěn)定可控。

表1 復(fù)方苦參酊噴霧劑長期穩(wěn)定性考察量表

3 結(jié)論

復(fù)方苦參止癢噴霧劑符合復(fù)方苦參酊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(SZBZ20070070-13Z)項下制備要求，藥液性狀穩(wěn)定，薄層色譜能夠檢出蛇床子、苦參堿相應(yīng)成分，乙醇含量、裝量差異限度、微生物限度、每次噴射劑量均符合規(guī)定，復(fù)方苦參止癢噴霧劑質(zhì)量穩(wěn)定可控，給藥方便，劑型改造生產(chǎn)技術(shù)和成本要求低，非常適合用于醫(yī)院制劑室生產(chǎn)。

4 討論

將藥物制成適宜、有效、科學(xué)的劑型，使其達到更好的療效是中藥劑型改革的核心[11]，最終達到三效(高效、速效、長效)，三小(體積小，毒副作用小，服用劑量小)，五方便(生產(chǎn)、運輸、使用、貯藏、攜帶方便)的目的[12]。復(fù)方苦參止癢噴霧劑符合以上要求。因此，中藥劑型改革不僅需要創(chuàng)新，也要考慮簡單，方便，低廉，經(jīng)驗等原則[13]。相比酊劑，噴霧劑具有給藥方便，毒副作用小，起效迅速，方便攜帶等獨特的劑型優(yōu)勢，更容易被患者接受，能夠很好地解決原有制劑的諸多弊端，能為更多的患者帶來福音，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在防治疾病中的優(yōu)勢。作為一個臨床療效確切的中藥處方，確定劑型后，制定合理的制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保證療效最大化的重要環(huán)節(jié)[9]。復(fù)方苦參止癢噴霧劑制定了一套科學(xué)合理的制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，環(huán)環(huán)相扣，最大限度保證了其與原合劑的有效成分一致性[10]。下一步擬將對復(fù)方苦參止癢噴霧劑與原制劑復(fù)方苦參酊進行臨床療效觀察研究，評估不同劑型的療效差異，不斷優(yōu)化復(fù)方苦參止癢噴霧劑的生產(chǎn)工藝。