祛寒逐風(fēng)顆粒聯(lián)合二烏止痛膏治療膝骨關(guān)節(jié)炎 風(fēng)寒濕痹證臨床研究

柴喜平，李盛華，柳海平，尤從新，趙寧，張銳，李愛強

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，甘肅 蘭州 730000； 2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是以關(guān)節(jié)軟骨退變、硬化、血管新生及滑膜炎為特征的骨科疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫脹及活動受限等，其中膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）最為常見[1-2]。我國KOA患病率為8.1%，60歲以上人群發(fā)病率超過60%[3-4]。目前，西醫(yī)治療KOA主要采用非甾體類抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素類藥、生物制劑及人工關(guān)節(jié)等，可暫時緩解患者臨床癥狀，但難以恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。多數(shù)KOA患者因經(jīng)濟負擔等原因采用保守治療，至今尚無治療方案有足夠證據(jù)表明可延緩KOA患者的病情發(fā)展與關(guān)節(jié)置換時間[1]。中醫(yī)認為，KOA乃感受風(fēng)寒濕邪導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)閉阻、氣血不暢，加之肝腎虧虛所致[5]。風(fēng)寒濕邪滯留經(jīng)脈，閉阻氣血，寒邪收引凝滯，濕邪重濁，易襲下位，凝滯則氣血不通，不通則痛。中醫(yī)治療KOA療效顯著[6-7]。本研究采用祛寒逐風(fēng)顆粒聯(lián)合二烏止痛膏治療KOA風(fēng)寒濕痹證，觀察臨床療效，以及對軟骨代謝、關(guān)節(jié)功能及肝、腎功能的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月－2019年7月甘肅省中醫(yī)院KOA風(fēng)寒濕痹證患者186例。采用隨機數(shù)字表法分為對照組90例和觀察組96例。對照組男32例，女58例；平均年齡（57.3±6.7）歲；左膝患病42例，右膝患病48例；平均病程（3.2±3.5）年；Kellgren-Lawrence分級[8]為Ⅰ級41例，Ⅱ級38例，Ⅲ級11例。觀察組男38例，女58例；平均年齡（58.2±6.4）歲；左膝患病46例，右膝患病50例；平均病程（3.4±3.6）年；Kellgren-Lawrence分級為Ⅰ級44例，Ⅱ級40例，Ⅲ級12例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)甘肅省中醫(yī)院倫理委員會審查批準（2015-080-01）。

1.2 西醫(yī)診斷標準

參照《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[9]制定KOA診斷標準。①近1個月大部分時間膝關(guān)節(jié)疼痛；②骨擦音；③晨僵時間＜30 min；④年齡＞38歲；⑤X線片顯示骨性膨大、關(guān)節(jié)間隙變窄及骨硬化，符合上述①②③④或①②⑤或①④⑤或①⑤即可診斷。

1.3 中醫(yī)辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]、《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識（2015年版）》[11]制定風(fēng)寒濕痹證辨證標準。主癥：膝關(guān)節(jié)酸痛、惡風(fēng)、遇寒痛甚、腫脹散漫；次癥：全身無力，頭暈，失眠多夢；舌脈：舌淡苔白，脈浮緩。

1.4 納入標準

①符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準，且為單膝病變；②Kellgren-Lawrence分級Ⅰ～Ⅲ級；③入院前1個月內(nèi)未服用其他治療KOA的藥物；④患者對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①合并膝關(guān)節(jié)扭傷或其他外傷；②合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、化膿性關(guān)節(jié)炎、骨腫瘤；③合并嚴重內(nèi)臟疾?。虎芗膊〖毙云?、活動困難；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥近期接受其他臨床試驗者。

1.6 治療方法

對照組予玻璃酸鈉注射液（上海景峰制藥有限公司，2.5 mL∶25 mg/支，批號1812247），每周1次，患膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射；對乙酰氨基酚片（廣東臺城制藥有限公司，批號1812243，0.3 g/片），每次1片，每日3次，口服。觀察組予祛寒逐風(fēng)顆粒（由吳茱萸10 g、肉桂10 g、當歸10 g、牛膝10 g、膽南星6 g、獨活10 g、桂枝10 g、細辛3 g、狗脊10 g、土鱉蟲8 g組成，甘肅省中醫(yī)院制劑科提供，批號190402），每次10 g，每日3次，口服；二烏止痛膏（由當歸10 g、川牛膝10 g、馬錢子10 g、土鱉蟲10 g、獨活10 g、制草烏10 g、川烏10 g、蜈蚣5 g組成，甘肅省中醫(yī)院制劑科提供，批號190301，10 g/貼），用竹簽將藥膏攤在無紡布上，用時稍加熱，外敷患膝，2 d 1次。2組均連續(xù)治療12周。治療期間指導(dǎo)患者合理膳食，控制體質(zhì)量，減少攀爬、跑跳與屈膝等活動。

1.7 觀察指標

1.7.1 視覺模擬評分量表評分

采用視覺模擬評分量表（VAS）[12]評價2組治療前后活動和靜息時關(guān)節(jié)疼痛情況，分值0～10分，分值越高表明疼痛程度越強。

1.7.2 WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分

采用WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)[13]評價2組治療前后關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及關(guān)節(jié)功能，總分96分。評分越高表明癥狀越嚴重。

1.7.3 膝骨關(guān)節(jié)炎嚴重性指數(shù)評分

采用膝骨關(guān)節(jié)炎嚴重性指數(shù)（ISOA）[14]評價2組治療前后癥狀體征、最大步行距離及日常生活能力，總分24分。分值越高表明病情越嚴重。

1.7.4 焦慮自評量表及抑郁自評量表評分

采用焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS）[15]評價2組治療前后精神狀況。SAS、SDS評分結(jié)果均為各自20條項目得分總和，分值范圍分別為0～40分、0～41分。分值越高表明癥狀越嚴重。

1.7.5 中醫(yī)癥狀評分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]評價2組治療前后中醫(yī)癥狀積分。按癥狀的無、輕、中、重，主癥分別計0、3、6、9分，次癥分別計0、1、2、3分，舌脈不計分。各項得分之和為中醫(yī)癥狀積分。

1.7.6 彩超檢查

于治療前后采用Mably65及Philips HDll彩色多普勒超聲診斷儀（頻率5～12 MHz）對2組進行超聲檢查。將耦合劑涂于患膝關(guān)節(jié)表面，取患者屈膝30°～45°檢查滑膜厚度、形態(tài)、髕上囊積液情況；屈膝≥90°觀察膝關(guān)節(jié)軟骨厚度、形態(tài)和軟骨改變情況；同時觀察滑膜血管增殖及血流信號情況，記錄髕上囊積液深度、滑膜厚度、滑膜內(nèi)血流信號，滑膜內(nèi)血流分級檢出率（%）＝（Ⅰ級例數(shù)＋Ⅱ級例數(shù)＋Ⅲ級例數(shù)）÷總例數(shù)×100%[16]；觀察股骨內(nèi)外髁軟骨厚度及腘窩囊腫范圍[17-18]。

1.7.7 肝腎功能

于治療前后采用日立7060型全自動生化分析儀檢測2組治療前后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、肌酐（CREA）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）及尿β2-微球蛋白（β2-MG）、尿微量白蛋白（MA）、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）、尿免疫球蛋白G（IgG）水平。

1.8 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]制定療效標準。痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，積分減少率＞95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70%＜積分減少率≤95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%＜積分減少率≤70%；無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善或加重，積分減少率≤30%。積分減少率（%）＝（治療前積分－治療后積分）÷治療前積分×100%?？傆行剩?）＝（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗或配對t檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗或秩和檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

對照組總有效率為76.67%（69/90），觀察組為88.54%（85/96），觀察組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組KOA風(fēng)寒濕痹證患者臨床療效比較（例）

2.2 2組治療前后視覺模擬評分量表評分比較

與本組治療前比較，2組治療后活動和靜息時VAS評分明顯下降（P＜0.05）；2組治療后比較，觀察組活動和靜息時VAS評分明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組KOA風(fēng)寒濕痹證患者治療前后VAS評分比較（±s，分）

表2 2組KOA風(fēng)寒濕痹證患者治療前后VAS評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 時間 例數(shù) 靜息時 活動時 對照組 治療前 90 5.31±0.59 4.62±0.41 治療后 90 2.07±0.33* 1.61±0.32* 觀察組 治療前 96 5.22±0.57 4.74±0.55 治療后 96 1.33±0.46*# 0.85±0.42*#

2.3 2組治療前后WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分比較

與本組治療前比較，2組治療后WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)功能及總分明顯降低（P＜0.05）；2組治療后比較，觀察組WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)各項評分明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2組KOA風(fēng)寒濕痹證患者治療前后WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) 評分比較（±s，分）

表3 2組KOA風(fēng)寒濕痹證患者治療前后WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) 評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 時間 例數(shù) 疼痛 僵硬 關(guān)節(jié)功能 總分 對照組 治療前 90 15.37±3.57 2.25±0.64 42.55±6.14 62.15±7.24治療后 90 5.33±1.24* 1.63±0.32* 19.17±3.15* 29.07±5.24*觀察組 治療前 96 15.43±3.21 2.16±0.53 43.69±7.01 61.96±7.03 治療后 96 2.71±0.86*# 0.81±0.47*# 12.86±2.33*#19.72±3.64*#

2.4 2組治療前后膝骨關(guān)節(jié)炎嚴重性指數(shù)評分比較

與本組治療前比較，2組治療后癥狀體征、最大步行距離、日常生活能力評分及總分明顯降低（P＜0.05）；2組治療后比較，觀察組ISOA各項評分均低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組KOA風(fēng)寒濕痹證患者治療前后ISOA評分比較（±s，分）

表4 2組KOA風(fēng)寒濕痹證患者治療前后ISOA評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 時間 例數(shù) 癥狀體征 最大步行距離 日常生活能力 總分 對照組治療前906.83±1.59 5.31±0.87 5.71±1.10 17.91±3.56 治療后 903.31±1.02*3.53±0.62* 2.27±0.61* 8.27±2.01*觀察組治療前966.95±1.42 5.17±0.83 5.87±0.93 18.02±3.83 治療后962.15±0.83*#1.84±0.52*# 1.46±0.59*# 5.01±0.99*#

2.5 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分、焦慮自評量表評分及抑郁自評量表評分比較

與本組治療前比較，2組治療后中醫(yī)癥狀積分、SAS評分、SDS評分明顯下降（P＜0.05）；2組治療后比較，觀察組上述各項評分明顯低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 2組KOA風(fēng)寒濕痹證患者治療前后中醫(yī)癥狀積分、SAS評分 及SDS評分比較（±s，分）

表5 2組KOA風(fēng)寒濕痹證患者治療前后中醫(yī)癥狀積分、SAS評分 及SDS評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 時間 例數(shù) 中醫(yī)癥狀積分 SAS SDS 對照組 治療前 90 17.57±2.52 33.24±6.33 35.64±6.03 治療后 90 9.13±1.72* 26.02±4.11* 27.12±4.68*觀察組 治療前 96 17.62±2.30 34.12±6.13 34.97±6.22 治療后 96 6.06±1.22*# 19.27±3.93*# 21.80±3.79*#

2.6 2組治療前后膝關(guān)節(jié)滑膜組織及軟骨病變比較

與本組治療前比較，2組治療后髕上囊積液深度、滑膜厚度及腘窩囊腫范圍降低，股骨內(nèi)外髁軟骨厚度升高（P＜0.05）；2組治療后比較，觀察組上述指標明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表6。與本組治療前比較，2組治療后膝關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)血流分級檢出率降低（P＜0.05）；2組治療后比較，觀察組膝關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)血流分級檢出率低于對照組（P＜0.05）。見表7。

表6 2組KOA風(fēng)寒濕痹證患者治療前后滑膜組織及軟骨病變比較（±s）

表6 2組KOA風(fēng)寒濕痹證患者治療前后滑膜組織及軟骨病變比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 時間 例數(shù) 髕上囊積液深度/mm 滑膜厚度/mm 內(nèi)側(cè)髁軟骨厚度/mm 外側(cè)髁軟骨厚度/mm 腘窩囊腫范圍/mm2對照組 治療前 90 7.07±2.13 5.05±1.53 1.31±0.62 1.33±0.80 251.01±19.80 治療后 90 3.01±0.62* 2.21±0.92* 1.61±0.71* 1.57±0.73* 83.57±18.73* 觀察組 治療前 96 7.09±2.08 5.07±1.49 1.32±0.77 1.32±0.82 253.32±20.12 治療后 96 2.59±0.57*# 1.29±0.97*# 2.01±0.86*# 1.99±0.83*# 82.99±19.89*#

2.7 2組治療前后肝腎功能比較

與本組治療前比較，觀察組ALP、UA、β2-MG、MA及對照組ALP、UA明顯下降（P＜0.05）；2組治療后比較，觀察組UA水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表8。

表7 2組KOA風(fēng)寒濕痹證患者治療前后滑膜內(nèi)血流分級比較（例）

表8 2組KOA風(fēng)寒濕痹證患者治療前后肝、腎功能指標比較（±s）

表8 2組KOA風(fēng)寒濕痹證患者治療前后肝、腎功能指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 時間 例數(shù) ALT/（U/L） AST/（U/L） ALP/（U/L） CREA/（μmol/L） BUN/（mmol/L）對照組 治療前 90 17.37±5.01 19.98±7.22 105.32±21.71 53.86±16.42 5.83±1.71 治療后 90 16.81±5.13 19.75±6.16 103.43±20.89* 54.87±16.03 5.29±1.61 觀察組 治療前 96 17.35±4.89 20.07±5.66 105.60±20.73 53.93±16.31 5.79±1.63 治療后 96 16.79±5.41 19.73±5.97 102.52±20.62* 53.79±16.83 5.12±1.56 組別 時間 例數(shù) UA/（μmol/L） β2-MG/（mg/L） MA/（mg/L） TRF/（mg/L） IgG/（mg/L） 對照組 治療前 90 253.81±73.13 2.21±1.52 39.01±18.91 3.87±1.53 8.87±2.66 治療后 90 229.27±74.02* 1.93±1.37 37.60±18.73 3.52±1.31 8.80±2.47 觀察組 治療前 96 254.19±73.41 2.18±1.51 38.82±18.62 3.99±1.43 8.89±2.73 治療后 96 212.35±74.09*# 1.62±1.03* 34.43±18.39* 3.43±1.49 8.32±2.52

3 討論

KOA為臨床常見退行性骨關(guān)節(jié)炎疾病，發(fā)病率逐年遞增，致殘率高[19]。其發(fā)病病因及機制復(fù)雜，可能與患者體內(nèi)多種細胞因子及炎性介質(zhì)分泌異常引起關(guān)節(jié)滑膜組織損傷、軟骨病變有關(guān)[4]。KOA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，《素問?痹論篇》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹。其風(fēng)勝者為行痹，寒勝者為痛痹，濕勝者為著痹。”加之邪氣經(jīng)久傷正，則肝腎虧虛，精血不足，使筋骨失養(yǎng)，則關(guān)節(jié)疼痛，內(nèi)因外因相合導(dǎo)致發(fā)病[11，20]。清代徐大椿有言“湯藥不足盡病，用膏藥貼之，閉塞其氣，使藥性由毛孔入其腠理，通經(jīng)活絡(luò)，較服藥尤為有力”。因此，甘肅省中醫(yī)院名老中醫(yī)提出辨證分型分期前瞻性治療方法[21]，制定KOA風(fēng)寒濕痹證治療方案，采用武威漢代醫(yī)簡傷寒逐風(fēng)方化裁而成的祛寒逐風(fēng)顆粒為內(nèi)服制劑，具有溫腎祛寒止痛、逐風(fēng)活血通絡(luò)之功；以擬開發(fā)成院內(nèi)制劑的二烏止痛膏作為敷貼制劑，起到散寒止痛、活血通絡(luò)之功。二者合用，標本兼治。

VAS、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)及ISOA是KOA特異性評價量表，具有較強的特性與敏感性，廣泛用于KOA臨床療效評價[12-14]。本研究顯示，觀察組治療后WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)總分及關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)功能評分，ISOA總分及癥狀體征、最大步行距離、日常生活能力評分均低于對照組（P＜0.05）；臨床總有效率高于對照組（P＜0.05）。表明觀察組可明顯減輕患者關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及中醫(yī)癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，提高日常生活能力。

中老年女性KOA發(fā)病率遠高于男性，與其天癸漸衰，腎精不足，肝腎虧虛有關(guān)，這可能與絕經(jīng)后卵巢功能衰減、雌激素減少有關(guān)[22]。祛寒逐風(fēng)顆粒中當歸、牛膝、肉桂等具有雌激素樣作用，可調(diào)節(jié)患者機體免疫[23]。KOA導(dǎo)致的慢性疼痛，不僅與患者生理病理有關(guān)，還與精神、行為及心理因素有關(guān)。生活質(zhì)量下降與消極情緒可使患者煩躁不安，放大疼痛感覺，而疼痛與抑郁癥狀呈正相關(guān)。中醫(yī)認為，肝主疏泄，肝氣不疏導(dǎo)致情志不暢，出現(xiàn)焦慮與抑郁[24]。本研究顯示，觀察組治療后SAS評分、SDS評分低于對照組（P＜0.05），表明祛寒逐風(fēng)顆粒內(nèi)服聯(lián)合二烏止痛膏外敷可明顯減輕患者焦慮、抑郁等不良情緒。

多數(shù)KOA患者直到骨質(zhì)破壞晚期才能被X線檢查發(fā)現(xiàn)。早期主要病理特征為滑膜炎，主要表現(xiàn)滑膜增生及滲出、侵蝕性滑膜炎使滑膜內(nèi)充血而水腫，造成毛細血管通透性增強，使?jié)B出液進入關(guān)節(jié)腔產(chǎn)生關(guān)節(jié)積液[17]。高頻超聲利用膝關(guān)節(jié)軟組織及軟骨間的聲阻抗差異來顯示關(guān)節(jié)滑膜炎、滑膜增生、髕上囊積液、滑膜內(nèi)血流信號及軟骨病變等信息，可呈現(xiàn)數(shù)據(jù)定量分級情況[16-18]。本研究顯示，2組治療后膝關(guān)節(jié)髕上囊積液深度、滑膜厚度、腘窩囊腫范圍及滑膜內(nèi)血流分級檢出率均降低，觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。表明觀察組可通過控制關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)軟骨代謝環(huán)境而改善膝關(guān)節(jié)滑膜組織損傷及軟骨病變。

肝毒性和腎毒性是藥物不良反應(yīng)的重要方面。中醫(yī)認為，藥物毒性反應(yīng)與機體代謝所處狀態(tài)有關(guān)，藥物以偏性糾正機體之偏性。本研究顯示，2組治療后ALT、AST、BUN、β2-MG、TRF、IgG指標水平均有下降趨勢，對照組CREA水平上升而觀察組下降，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），ALP、UA水平明顯降低，觀察組低于對照組，其中觀察組UA水平明顯低于對照組（P＜0.05）。MA、ALP、UA水平升高與肝、腎功能障礙及關(guān)節(jié)炎癥有關(guān)，觀察組治療后各指標水平均得到恢復(fù)，提示藥物對KOA患者肝、腎功能無不良影響，且在一定程度上改善了肝、腎功能。

綜上所述，祛寒逐風(fēng)顆粒內(nèi)服聯(lián)合二烏止痛膏外敷可顯著減輕KOA風(fēng)寒濕痹證患者臨床癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量，其作用機制與調(diào)節(jié)患者軟骨代謝環(huán)境、抑制炎癥反應(yīng)、降低滑膜組織損傷及軟骨病變、改善肝腎功能有關(guān)。