超聲檢查胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形與染色體異常的相關(guān)性

李 偉 王宏橋* 李華林

1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院 (266000)；2.山東省淄博市婦幼保健院

胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形是妊娠期常見(jiàn)的胎兒組織結(jié)構(gòu)異常，包括無(wú)腦畸形、腦膜腦膨出、露腦畸形、脊柱裂、脊膜膨出等，在死胎中發(fā)生率達(dá)3%～6%[1]。由于胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形種類較多，且在胎兒發(fā)育過(guò)程中不斷變化，導(dǎo)致產(chǎn)前診斷與咨詢困難。產(chǎn)前超聲檢查可較全面清晰地觀察胎兒顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，評(píng)估畸形的類型及程度，是產(chǎn)前胎兒結(jié)構(gòu)畸形篩查的首選方法[2]?？紤]到胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的主要原因與染色體異常有關(guān)，本研究分析了超聲檢出胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的病例中染色體異常的發(fā)生情況，為產(chǎn)前優(yōu)生咨詢提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2016年1月—2018年8月于本院行超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形并自愿接受介入性產(chǎn)前診斷遺傳學(xué)分析的孕婦共111例臨床資料，單胎妊娠，孕婦年齡(31.3±8.4)歲(25～42)歲，孕周(24.3±4.4)周(16～30)周。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 超聲檢查方法

彩色多普勒超聲診斷儀采用GE Voluson E10、GE Voluson E8及Philips Q7，腹部探頭頻率3～5MHz。確定胎方位，按照標(biāo)準(zhǔn)切面，多切面逐一掃查胎兒各組織結(jié)構(gòu)，顱內(nèi)結(jié)構(gòu)包括大腦鐮、側(cè)腦室、第三腦室、丘腦、小腦、小腦蚓部、延髓池，測(cè)量后顱窩深度、側(cè)腦室寬度，小腦大小等。所有病例均由兩位取得產(chǎn)前篩查及診斷資格的超聲醫(yī)師共同診斷。胎兒神經(jīng)系統(tǒng)畸形診斷標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)指南[3]，神經(jīng)管缺陷包括無(wú)腦畸形、露腦畸形、腦或腦膜膨出、脊柱裂，腦發(fā)育異常包括腦積水、胼胝體發(fā)育不全、Dandy-Walker綜合征、前腦無(wú)裂畸形(全前腦)、脈絡(luò)叢囊腫(妊娠26周前未消失)。

1.3 介入性產(chǎn)前診斷

根據(jù)超聲檢出孕周不同選擇羊膜腔或臍靜脈穿刺術(shù)，在超聲引導(dǎo)下行無(wú)菌操作，抽取適量羊水或臍帶血進(jìn)行染色體微陣列分析技術(shù)(CMA)，參照國(guó)際公共數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析及判讀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 23.0分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)算比值比OR值及置信區(qū)間CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

納入研究的111例中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形胎兒中，超聲檢查神經(jīng)管缺陷63例(56.8%)，腦發(fā)育畸形48例(43.2%)，單純中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形76例(68.5%)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)合并其他系統(tǒng)畸形35例(31.5%)。CMA檢查異常23例(20.7%)，其中染色體核型異常19例(82.6%)，包括21-三體綜合征3例、13-三體綜合征3例、18三體綜合征2例、染色體拷貝數(shù)變異11例。見(jiàn)表1。

表1 CMA檢出各樣本染色體拷貝數(shù)變異情況分析

2.2 超聲神經(jīng)系統(tǒng)畸形與CMA檢出率比較

超聲檢查神經(jīng)管缺陷63例中CMA結(jié)果正常55例(87.3%)，異常8例(12.7%)；腦發(fā)育畸形48例中CMA結(jié)果正常33例(68.8%)，異常15例(31.3%)。腦發(fā)育畸形CMA異常檢出率高于神經(jīng)管缺陷(χ2=5.708，P=0.017)；單純神經(jīng)系統(tǒng)畸形76例中CMA結(jié)果正常66例(86.8%)，異常10例(13.2%)；神經(jīng)系統(tǒng)合并其他系統(tǒng)畸形35例中CMA結(jié)果正常22例(62.9%)，異常13例(37.1%)。神經(jīng)系統(tǒng)合并其他系統(tǒng)畸形CMA異常檢出率高于單純神經(jīng)系統(tǒng)畸形(χ2=8.392，P=0.004)。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng)畸形不同類型染色體異常風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

CMA異常檢出率最高的為前腦無(wú)裂畸形，其次為胼胝體發(fā)育不全、Dandy-Walker綜合征和脈絡(luò)叢囊腫。前腦無(wú)裂畸形的CMA異常檢出率與非前腦無(wú)裂畸形比較有差異(χ2=7.234，P=0.018)，風(fēng)險(xiǎn)值OR為5.830。見(jiàn)表2。

表2 不同類型者神經(jīng)系統(tǒng)畸形染色體異常風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.4 神經(jīng)系統(tǒng)合并其他系統(tǒng)畸形染色體異常風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

本研究中有1例神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)合并心血管及消化系統(tǒng)畸形，其CMA檢測(cè)結(jié)果為21-三體綜合征。為了避免重復(fù)計(jì)數(shù)，降低統(tǒng)計(jì)學(xué)分析誤差，未將該病例納入分析，故本部分結(jié)果納入分析的病例共34例，CMA異常12例。在神經(jīng)系統(tǒng)合并其他系統(tǒng)畸形中CMA檢出異常主要集中在合并心血管系統(tǒng)、額面部、消化系統(tǒng)，CMA異常檢出率最高的為合并心血管系統(tǒng)畸形，其次為額面部、消化系統(tǒng)。顱腦神經(jīng)系統(tǒng)合并心血管系統(tǒng)畸形的CMA異常檢出率與非心血管系統(tǒng)畸形比較有差異(χ2=7.993，P=0.008)，風(fēng)險(xiǎn)值OR為9.000。見(jiàn)表3。

表3 顱腦神經(jīng)系統(tǒng)合并其他系統(tǒng)畸形者染色體異常風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

3 討論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形是較常見(jiàn)的胎兒先天性組織結(jié)構(gòu)異常，在妊娠早中期檢出的胎兒畸形中約占60%[4]。染色體異常在胎兒神經(jīng)系統(tǒng)畸形的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，由于各研究樣本量及染色體檢測(cè)方法等差異，目前胎兒神經(jīng)系統(tǒng)畸形染色體異常檢出率范圍較大，在7%～40%[5-6]。還有研究發(fā)現(xiàn)在13-三體綜合征患兒中，55.56%合并神經(jīng)系統(tǒng)畸形[7]。本研究分析的111例胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形中染色體異常發(fā)生率為20.7%，其中82.6%為染色體核型異常。

關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)畸形的類型與染色體異常的關(guān)系研究不盡相同，有文獻(xiàn)報(bào)道[8]在胎兒神經(jīng)系統(tǒng)畸形中染色體核型異常檢出率最高的為脈絡(luò)膜叢囊腫，其次為蛛網(wǎng)膜囊腫；但有學(xué)者[9]發(fā)現(xiàn)Dandy-Walker綜合征胎兒更容易發(fā)現(xiàn)致病性染色體拷貝數(shù)變異，而前腦無(wú)裂畸形則位居第二。在前腦無(wú)裂畸形及胼胝體發(fā)育異常病例中，染色體異常以13-三體綜合征居多[10]，而胎兒脈絡(luò)叢囊腫在18-三體綜合征中的發(fā)生率很高[11]。合并其他系統(tǒng)畸形的病例較孤立性神經(jīng)系統(tǒng)畸形具有更高的染色體異常率，腦部發(fā)育異常胎兒染色體異常概率明顯大于神經(jīng)管畸形胎兒[12-13]。在本研究中，染色體異常發(fā)生率最高的神經(jīng)系統(tǒng)畸形為前腦無(wú)裂畸形，異常風(fēng)險(xiǎn)是非前腦無(wú)裂畸形的5.8倍，且本研究中3例13-三體綜合征均發(fā)生前腦無(wú)裂畸形，而胼胝體發(fā)育不全、Dandy-Walker綜合征、脈絡(luò)叢囊腫的染色體異常發(fā)生率相似。本研究還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)畸形腦發(fā)育畸形的染色體異常率高于神經(jīng)管缺陷，這與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)結(jié)果一致[12]。此外，本研究除了進(jìn)一步證實(shí)了神經(jīng)系統(tǒng)合并其他系統(tǒng)畸形時(shí)具有較高的染色體異常率，還發(fā)現(xiàn)合并心血管畸形者染色體異常率最高，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非心血管系統(tǒng)的9倍。值得注意的是，由于疾病表現(xiàn)的復(fù)雜性和樣本量限制，本研究腦積水、神經(jīng)系統(tǒng)合并呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)及骨骼四肢畸形的病例中未檢測(cè)出染色體異常，但不能說(shuō)明此類畸形者染色體異常率低，尚需積累更多病例深入研究。

總之，超聲檢出的胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形與染色體異常存在相關(guān)性，尤其是胎兒前腦無(wú)裂畸形及合并心血管畸形病例染色體異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高，為產(chǎn)前咨詢和決策提供參考。