18F-FDG PET/CT相關(guān)參數(shù)與胃癌患者HER2表達(dá)狀態(tài)的相關(guān)性研究

弭麗麗 殷飛 雷連會 段曉玲 李寧 殷小磊 史建飛 韓欣 趙曼 王金鳳 韓光潔趙新明

2010年的ToGA 研究開啟了胃癌靶向治療的新時代，奠定了抗HER2治療在晚期胃癌一線治療中的重要地位［1］，并且有研究表明HER2蛋白表達(dá)是胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)［2］。實(shí)時準(zhǔn)確地監(jiān)測和評定腫瘤HER2表達(dá)，可以指導(dǎo)治療方案的選擇?；顧z不僅有創(chuàng)，且因胃癌具有高度異質(zhì)性，使得活檢標(biāo)本不能反應(yīng)整體腫瘤的HER2表達(dá)水平，因此臨床上迫切需要開發(fā)一種無創(chuàng)、簡便、客觀、有效的監(jiān)測HER2表達(dá)的方法。

18F-FDG PET/CT 是一種無創(chuàng)檢測多種惡性腫瘤的有效工具，既往研究證實(shí)18F-FDG PET/CT 在預(yù)測多種惡性腫瘤的分子表型上有較大價值，如預(yù)測肝癌FBP1 表達(dá)［3］，結(jié)直腸癌中KRAS 的狀態(tài)［4］、肺癌中EGFR 基因突變及Ki-67 表達(dá)［5-6］等。本研究旨在探討18F-FDG PET/CT 相關(guān)參數(shù)能否預(yù)測胃癌HER2 表達(dá)，從而指導(dǎo)治療方案的選擇以及預(yù)測抗HER2治療的療效。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2000年1月至2020年3月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院收治的胃癌患者的18F-FDG PET/CT 影像資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）所有患者均行胃癌根治術(shù)，且手術(shù)病理證實(shí)為胃癌；2）所有患者術(shù)前均行PET/CT檢查，影像資料完整，且PET/CT 檢查前，患者未經(jīng)任何治療；3）臨床資料完整；4）組織標(biāo)本可行HER2 檢測。排除合并其它臟器惡性腫瘤病史的患者。

1.2 方法

1.2.118F-FDG PET/CT顯像 PET/CT檢查采用荷蘭PHILIPS 公司GEMINI GXL16 PET/CT 顯像設(shè)備。檢查前患者保持空腹血糖在11.1 mmol/L 以下，掃描范圍自顱底至股骨上段，首先利用螺旋CT 進(jìn)行透射掃描，PET 圖像利用3D 模式采集，矩陣512×512，層厚5 mm，共采集8～10個床位，每個床位采集2～3.5 min。將PET 圖像和CT 圖像傳至PHILIPS SERVICE 工作站，通過Syntegra 軟件對PET 圖像和CT 圖像進(jìn)行融合。利用光盤進(jìn)行刻錄，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入影像組學(xué)軟件LIFEX進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

1.2.2 PET/CT 圖像分析 所得圖像由2 位以上高年資的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師采用盲法共同讀片，利用LIFEX軟件在PET/CT 圖像上勾畫胃靶病灶的感興趣區(qū)（region of interest，ROI），自動測量出胃靶病灶的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和總糖酵解量（tumor lesion glycolysis，TLG），腫瘤負(fù)荷三維ROI邊緣閾值為40%×SUVmax。

1.2.3 HER2表達(dá)檢測 通過免疫組織化學(xué)法檢測癌組織中HER2表達(dá)情況，參照《胃癌HER2檢測指南》［7］評分標(biāo)準(zhǔn)：1）0：細(xì)胞膜無染色或者＜10%腫瘤細(xì)胞膜染色；2）1+：≥10%腫瘤細(xì)胞微弱或隱約可見膜染色，僅有部分細(xì)胞膜染色；3）2+：≥10%腫瘤細(xì)胞有弱到中度的基底側(cè)膜、側(cè)膜或完全性膜染色；4）3+：≥10%腫瘤細(xì)胞基底側(cè)膜、側(cè)膜或完全性膜強(qiáng)染色，將0和1+定為HER2表達(dá)陰性，2+為意義不確定，3+為HER2陽性。對于HER2（2+）者進(jìn)一步采用原位雜交（fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH）檢測，F(xiàn)ish有基因擴(kuò)增的定為HER2表達(dá)陽性，無基因擴(kuò)增的為HER2表達(dá)陰性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用n表示，兩組間比較采用Fisher 精確檢驗(yàn)及秩轉(zhuǎn)化的非參數(shù)檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價18F-FDG PET/CT 相關(guān)參數(shù)預(yù)測HER2 表達(dá)，所有變量采用單因素相關(guān)分析，再行多因素Logistic 回歸分析的方法分析HER2表達(dá)的影響因素及獨(dú)立影響因素和影響程度。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病理特征

共有115例患者納入本研究，男性84例、女性31例；中高分化51例、低分化54例；印戒細(xì)胞癌10例，腸型49例；混合型13例、彌漫型53例；SUVmax的范圍1.1～22.4；MTV 的范圍4.9～98.5 cm3，TLG 的范圍12～889.1 g。HER2表達(dá)陽性17例，HER2陰性98例，HER2表達(dá)陽性率14.8%（17/115），其中10例印戒細(xì)胞癌患者HER2表達(dá)均為陰性。中/高分化型胃癌HER2陽性表達(dá)高于低分化及印戒細(xì)胞癌（P=0.007）；腸型胃癌HER2陽性表達(dá)高于混合型及彌漫型（P＜0.001），性別、年齡、腫瘤部位、術(shù)后T分期、血管是否受侵、SUVmax、MTV、TLG均與HER2表達(dá)狀態(tài)無顯著相關(guān)，但是排除印戒細(xì)胞癌后，MTV 及TLG 在HER 2 陽性表達(dá)者中低于陰性者（P=0.002；P＜0.001）（表1，圖1，圖2）。

2.2 非印戒細(xì)胞胃癌患者的MTV和TLG與HER2表達(dá)的關(guān)系

應(yīng)用ROC曲線界定出胃癌原發(fā)灶MTV和TLG預(yù)測HER2 陽性表達(dá)的最佳界值分別為24.3 cm3和35.9 g，其預(yù)測HER2陽性表達(dá)的準(zhǔn)確率分別為57.1%和80.9%，敏感度分別為100%和86.4%，特異度分別為48.9%和52.9%，陽性預(yù)測值分別為27.4%和42.9%，陰性預(yù)測值分別為100%和90.5%（表2，圖3）。MTV≤24.3 cm3者的HER2陽性表達(dá)率27.4%（17/62）明顯高于MTV＞24.3 cm3者（0/43）（χ2=12.120，P＜0.001）；TLG≤35.9 g者的HER2陽性表達(dá)率42.9%（9/21）明顯高于TLG＞35.9 g者9.5%（8/84）（χ2=11.410，P=0.001）（表3）。

表1 HER2表達(dá)與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系 （n=115）

圖1 全部胃癌患者PET/CT參數(shù)與HER2表達(dá)的關(guān)系

圖2 除外印戒細(xì)胞癌的胃癌患者PET/CT 參數(shù)與HER2表達(dá)的關(guān)系

表2 ROC曲線預(yù)測HER2表達(dá)陽性的最佳界值

圖3 ROC曲線評價PET/CT參數(shù)判斷HER2表達(dá)的效能

2.3 非印戒細(xì)胞胃癌患者中影響HER2 表達(dá)的相關(guān)指標(biāo)多因素回歸分析

單因素分析表明腫瘤分化程度、組織學(xué)分型、MTV 和TLG 均與HER2表達(dá)狀態(tài)相關(guān)。多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示：組織學(xué)分型和TLG為預(yù)測HER2表達(dá)的獨(dú)立因素，腸型胃癌患者HER2陽性表達(dá)更高（OR=6.804，95%CI：1.631～28.394；P=0.009）；胃癌原發(fā)灶TLG≤35.9 g 者HER2 陽性表達(dá)更高（OR=4.600，95%CI：1.170～18.086；P=0.029）（表4）。

表3 最佳界值對HER2表達(dá)的單因素分析

表4 除外印戒細(xì)胞癌患者的臨床病理特征對HER2在胃癌組織表達(dá)的多因素分析

3 討論

目前抗HER2治療聯(lián)合化療是HER2陽性晚期胃癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因此臨床上常規(guī)檢測HER2的表達(dá)，本研究中HER2陽性率為14.8%，這與既往研究結(jié)果基本一致［8］。18F-FDG-PET/CT是一種功能成像技術(shù)，已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的診斷及分期［9］，本研究結(jié)果顯示胃癌原發(fā)病灶SUVmax、MTV、TLG在HER2表達(dá)陽性與陰性者之間無顯著性差異，但是當(dāng)排除印戒細(xì)胞癌后，發(fā)現(xiàn)MTV和TLG在HER2表達(dá)陰性者明顯高于HER2陽性者。

本研究結(jié)果還證實(shí)HER2在中高分化胃癌中的表達(dá)明顯高于低分化及印戒細(xì)胞癌中的表達(dá)，以及HER2在腸型胃癌的表達(dá)明顯高于彌漫型及混合型胃癌，這與既往研究類似，但是其中的機(jī)制尚不明確［10］。

關(guān)于胃癌SUVmax 與HER2 表達(dá)的關(guān)系，既往研究結(jié)果不一致。Chen等［11］回顧性分析64例術(shù)前胃癌患者的PET/CT，分析發(fā)現(xiàn)胃癌原發(fā)灶SUVmax 在HER2陰性與陽性者之間無顯著性差異，排除印戒細(xì)胞癌后，SUVmax 在HER2 陰性者高于HER2 陽性者，而Park等［12］前瞻性收集64例晚期胃癌患者治療前的PET/CT，結(jié)果顯示SUVmax 在HER2 表達(dá)陽性與陰性之間無顯著性差異，亞組分析顯示腫瘤直徑＞2 cm者，SUVmax 在HER2 陽性者高于HER2 陰性者。以上研究與本研究結(jié)果不一致的原因可能與以下因素有關(guān)：1）既往研究包括局部進(jìn)展期胃癌及晚期胃癌患者為研究人群，本研究為局部進(jìn)展期胃癌；2）既往研究PET/CT參數(shù)包含轉(zhuǎn)移灶，本研究PET/CT參數(shù)為胃癌原發(fā)灶；3）HER2 陽性定義不同；4）不同分化程度的腫瘤所占研究人群比例不同，導(dǎo)致研究結(jié)論不一致。因此下一步需要前瞻性、大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步探索SUVmax與HER2表達(dá)的關(guān)系。

由于印戒細(xì)胞癌細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（glucose transporter-1，GLUT-1）的表達(dá)量較低［13］，對18F-FDG的攝取會減少，所以PET/CT參數(shù)數(shù)值相對低，并且本研究中10例印戒細(xì)胞癌HER2表達(dá)均為陰性，因此對于印戒細(xì)胞癌需要單獨(dú)分析PET/CT參數(shù)與HER2表達(dá)的關(guān)系，否則會造成結(jié)果偏倚，而SUVmax在低分腺癌表達(dá)高于高中分化腺癌［14-15］。HER2在中高分化腺癌陽性率高于低分化腺癌，所以不同分化程度腫瘤所占比例不同，會導(dǎo)致HER2陽性率及SUVmax的不同，所以在將來的研究中，應(yīng)注意分層因素的比較。低分化腺癌的惡性程度高，血供較高分化腺癌豐富，代謝增殖快，對18FFDG攝取高，MTV較大的腫瘤一般SUVmax較高，HER2在低分化腺癌的表達(dá)率低于中高分化腺癌，這可能是MTV及TLG在HER2陰性的胃癌中高于HER2陽性胃癌的原因。

因MTV 和TLG 不僅包含了腫瘤的代謝因素，還評估了腫瘤的體積因素，所以理論上MTV 和TLG 比SUVmax 可以更好的反應(yīng)整個腫瘤的特點(diǎn)，既往文獻(xiàn)報(bào)道［16-18］MTV 及TLG 數(shù)值越高，患者預(yù)后越差，但是SUVmax 及HER2 與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系尚不明確。既往有研究［19-20］探索PET/CT 相關(guān)參數(shù)與乳腺癌HER2 表達(dá)的相關(guān)性，結(jié)果不一致，本研究表明非印戒細(xì)胞胃癌，組織學(xué)分型和TLG為預(yù)測HER2表達(dá)狀態(tài)的獨(dú)立因素，腸型胃癌患者HER2 陽性表達(dá)更高，胃癌原發(fā)灶TLG≤35.9 g 者HER2 陽性表達(dá)更高，證實(shí)18F-FDG PET/CT預(yù)測胃癌HER2表達(dá)的價值。

本研究的不足之處：1）回顧性研究，對不同組織學(xué)分型存在選擇偏倚；2）樣本量較少，尚需多中心、大樣本的分析進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究證實(shí)18F-FDG PET/CT 可以預(yù)測HER2 表達(dá)，用于不易活檢評估病灶HER2 狀態(tài)者，幫助臨床甄別出適合抗HER2 治療的患者，同時可以無創(chuàng)、實(shí)時的監(jiān)測HER2表達(dá)，用以評估抗HER2治療的療效，為患者提供個體化的最佳治療方案。