二氫吡啶酮的不對(duì)稱催化合成進(jìn)展

賀順龍，李 飛，陳運(yùn)榮

（1.遼寧石油化工大學(xué) 石油化工學(xué)院，遼寧 撫順113001；2.上?？萍即髮W(xué) 物質(zhì)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，上海201210）

吡啶酮結(jié)構(gòu)[1]廣泛地存在于天然產(chǎn)物分子[2]和具有生理活性的藥物分子中[3?5]。如通過(guò)對(duì)Rho激酶的抑制作用以調(diào)節(jié)血管平滑肌收縮的二氫吡啶酮衍生物[6]（1），可用于治療高血壓和相關(guān)疾病。從銅綠微囊藻中提取出對(duì)絲氨酸蛋白酶胰蛋白酶、凝血酶、彈性蛋白酶和胰凝乳蛋白酶具有抑制活性的吡啶 酮 衍 生 物HH960（2）[7]，以 及 受 體 拮 抗 劑P2X7（3）[8]，可以對(duì)炎性、免疫、神經(jīng)或肌肉骨骼疾病起作用。此外，通過(guò)對(duì)二氫吡啶酮還原可得哌啶酮，其常見(jiàn)于生物活性分子的核心結(jié)構(gòu)。比如從海洋生物中提取的α?葡萄糖苷酶抑制劑舒爾西因（4）[9]，在治療B型肝炎方面顯示出巨大的潛力，而諾吉霉素類似物已被批準(zhǔn)用于治療非胰島素依賴型糖尿病。由于吡啶酮結(jié)構(gòu)分子在多個(gè)領(lǐng)域的重要性，對(duì)發(fā)展其高效、多樣性的合成方法具有重要意義，特別是實(shí)現(xiàn)具有光學(xué)活性的吡啶酮類分子合成的不對(duì)稱催化方法具有更好的研究?jī)r(jià)值。其中，由于豐富的化學(xué)活性，手性二氫吡啶酮是合成手性吡啶酮衍生物的一個(gè)重要中間體（見(jiàn)圖1），其不對(duì)稱催化合成引起了化學(xué)家們的廣泛關(guān)注，并且已取得了顯著的進(jìn)展。

對(duì)于具有六元環(huán)狀結(jié)構(gòu)的二氫吡啶酮的不對(duì)稱催化合成，目前最為高效的合成策略是通過(guò)不對(duì)稱環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建，包括不對(duì)稱氮雜?Diels?Alder反應(yīng)（簡(jiǎn)稱氮雜?D?A反應(yīng)）和[3+3]環(huán)加成反應(yīng)等。其中，氮雜?D?A反應(yīng)是合成氮雜六元環(huán)的最直接方法之一[10]，該方法使用α,β?不飽和亞胺與烯醇等價(jià)物經(jīng)歷逆電子需求的狄爾斯?阿爾德反應(yīng)即可合成二氫吡啶酮母核結(jié)構(gòu)。近年來(lái)發(fā)展的多種不對(duì)稱催化方法都應(yīng)用于該反應(yīng)中，實(shí)現(xiàn)手性二氫吡啶酮的高化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性合成。此外，手性氮雜?卡賓催化的烯胺與α,β?不飽和酰基化合物的不對(duì)稱[3+3]環(huán)加成反應(yīng)，作為不對(duì)稱氮雜?D?A反應(yīng)的很好補(bǔ)充，被應(yīng)用于手性二氫吡啶酮的不對(duì)稱催化合成 中[11?16]。

圖1 含有手性（二氫）吡啶酮結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物以及具有生理活性的小分子Fig.1 Natural products containing chiral(dihydro)pyridone structure and bioactive molecular

1 不對(duì)稱氮雜?D?A反應(yīng)

富電子烯烴與α,β?不飽和亞胺（1?氮雜雙烯）的反電子需求氮雜?D?A反應(yīng)[17?18]是合成六元含氮雜環(huán)最為有效的方法，最早由D.L.Boger教授及其同事發(fā)展[19?21]。隨后，不對(duì)稱催化劑的反電子需求Hetero?Diels?Alder反應(yīng)也被陸續(xù)發(fā)展并用于各類手性雜環(huán)化合物的不對(duì)稱合成[22?26]，其中不對(duì)稱氮雜?D?A反應(yīng)被廣泛用于手性二氫吡啶酮類雜環(huán)化合物的手性合成。

1.1 手性NHC催化合成二氫吡啶酮

以廉價(jià)和無(wú)金屬污染為特點(diǎn)，有機(jī)催化氮雜?D?A反應(yīng)顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，而氮雜?環(huán)卡賓(NHC)也因易于合成且催化活性高被廣泛研究，可用于各種醛、烯酮、酯、Michael受體和其他底物的反應(yīng)，被證實(shí)是有效的有機(jī)催化劑。

2006年，J.W.Bode等[27]提出通過(guò)質(zhì)子化捕獲與催化劑結(jié)合的共軛Breslow中間體形成的烯醇或烯醇鹽用于碳碳鍵構(gòu)筑。利用這一策略實(shí)現(xiàn)了手性氮雜?環(huán)卡賓7催化的氮雜雙烯5與α,β?不飽和醛6的高對(duì)映選擇性氮雜?D?A反應(yīng)，并以優(yōu)異的非對(duì)映和對(duì)映選擇性（以dr和ee簡(jiǎn)記）合成二氫吡啶酮8（見(jiàn)圖2，圖中百分?jǐn)?shù)均為摩爾分?jǐn)?shù)，下同）。

2011年，葉松課題組報(bào)道了烯酮9作為親雙烯體與1?氮雜雙烯10在氮雜?環(huán)卡賓12催化下合成二氫吡啶酮11[28]。作者使用二取代基的烯酮作為底物，可以在環(huán)加成反應(yīng)中構(gòu)建一個(gè)手性季碳中心。研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)結(jié)束后，加入DME可以使反應(yīng)以高的非對(duì)映選擇性（dr＞20∶1）得到反式產(chǎn)物，作者推測(cè)其可能的原因是產(chǎn)物在DME碳酸銫作用下使順式產(chǎn)物異構(gòu)成反式產(chǎn)物（見(jiàn)圖3）。

圖2 Bode課題組手性NHC催化氮雜?D?A反應(yīng)Fig.2 Bode,s chiral NHC catalyzed Aza?D?A reaction

圖3 葉松課題組手性NHC催化氮雜?D?A反應(yīng)Fig.3 Ye,s enantioselective Aza?D?A reactions catalyzed by Chiral N?Heterocyclic Carbenes

2012年，葉松課題組在之前工作基礎(chǔ)上通過(guò)使用手性NHC催化劑16催化α?氯代醛13作為親雙烯體代替烯酮與α,β?不飽和醛亞胺14發(fā)生不對(duì)稱[4+2]環(huán)加成反應(yīng)（見(jiàn)圖4），合成了高度官能化的手性二氫吡啶酮產(chǎn)物15[29]。

圖4 葉松課題組手性NHC催化α?氯醛與亞胺的氮雜?D?A反應(yīng)Fig.4 Ye,s chiral NHC catalyzes the Aza?D?A reaction of α?chloroaldehyde and imine

2012年，Rovis教授課題組使用直鏈醛17作為底物，通過(guò)氮雜?環(huán)卡賓16催化生成烯醇化物，接著在氧化劑與堿的共同作用下產(chǎn)生烯醇負(fù)離子，與α,β?不飽和醛亞胺18發(fā)生不對(duì)稱氮雜?D?A反應(yīng)，高效構(gòu)建手性二氫吡啶酮19[30]（見(jiàn)圖5）。

2013年，池永貴課題組應(yīng)用三氮唑衍生的NHC催化劑25催化酯22與α,β?不飽和亞胺23發(fā)生不對(duì)稱[4+2]環(huán)加成反應(yīng)[31]（見(jiàn)圖6）。

圖5 Rovis課題組手性NHC催化氮雜?D?A反應(yīng)Fig.5 Rovis,s chiral NHC catalyzes oxidative Aza?D–A reaction

圖6 池永貴課題組手性NHC催化氮雜?D?A反應(yīng)Fig.6 Chi,s chiral NHC catalytic Aza?D?A reaction

2015年，葉松課題組選擇α?氯代醛26與三氟甲基N?Boc氮雜雙烯27在手性NHC催化下發(fā)生[4+2]環(huán)加成反應(yīng)得到相應(yīng)的3,4?二取代?6?三氟甲基二氫吡啶酮產(chǎn)物28[32]。2016年，葉松課題組使用類似的NHC催化劑催化α?氯代醛26與糖精衍生物29發(fā)生不對(duì)稱[4+2]環(huán)加成反應(yīng)[33]（見(jiàn)圖7）。

圖7 手性NHC催化α?氯醛與不飽和亞胺的反應(yīng)Fig.7 Chiral NHC catalytic reaction ofα?chloroaldehyde with unsaturated imines

2016年，趙宇課題組使用手性NHC催化劑16催化苯并呋喃衍生的N?Ts亞胺31與α?氯代醛的不對(duì)稱[4+2]環(huán)加成反應(yīng)[34]。該反應(yīng)以較高的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性（對(duì)所有的底物均得到dr＞20∶1,ee＞99%的產(chǎn)物）得到順式選擇的苯并呋喃衍生的二氫吡啶酮產(chǎn)物，該反應(yīng)的催化劑載量低至1%（摩爾分?jǐn)?shù)）。作者使用脯氨酸衍生物36催化31與脂肪醛反應(yīng)生成反式2?羥基哌啶衍生物34（見(jiàn)圖8），證明手性胺催化和NHC催化的互補(bǔ)性。

圖8 趙宇課題組催化不對(duì)稱合成哌啶衍生物Fig.8 Zhao,s catalyzed asymmetric synthesis of piperidine derivatives

1.2 手性二級(jí)胺催化不對(duì)稱合成二氫吡啶酮

脯氨酸衍生物含有四氫吡咯結(jié)構(gòu)，易與醛發(fā)生縮合產(chǎn)生亞胺，該亞胺發(fā)生異構(gòu)可得到烯胺中間體，是很好的親雙烯體，適合用來(lái)進(jìn)行反電子需求的Diels?Alder反應(yīng)。2008年，陳應(yīng)春課題組報(bào)道了α,β?不飽和N?Ts亞胺37與醛38的有機(jī)催化不對(duì)稱反電子需求的氮雜?D?A反應(yīng)[35]（見(jiàn)圖9）。

圖9 陳應(yīng)春課題組醛與不飽和亞胺的氮雜?D?A反應(yīng)Fig.9 Chen,s Chiral amine catalyzed Aza?D?A reaction of aldehyde with unsaturated imine

1.3 手性異硫脲催化不對(duì)稱合成二氫吡啶酮

2012年，Smith課題組以手性異硫脲衍生物43作為親核催化劑，利用α?亞甲基羧酸40與α,β?不飽和亞胺41實(shí)現(xiàn)二氫吡啶酮42的合成（見(jiàn)圖10）[36]。

圖10 Smith課題組手性異硫脲催化羧酸與亞胺反應(yīng)Fig.10 Smith,s chiral isothiourea catalytic carboxylic acid react with imine

2015年，Perica?s課題組利用固相催化的優(yōu)勢(shì)，將異硫脲催化劑51固定在苯并四甲醚聚合物上，使用流動(dòng)技術(shù)將α,β?不飽和亞胺47與特定的羧酸48進(jìn)行反應(yīng)，高對(duì)映選擇性合成二氫吡啶酮產(chǎn)物49，52[37]（見(jiàn)圖11）。

圖11 Perica?s課題組聚乙烯負(fù)載催化劑催化亞胺與酸酐反應(yīng)Fig.11 Perica?s,s polystyrene?supported catalysts catalyst imine with Acid anhydride

同年，Smith課題組擴(kuò)大了手性異硫脲催化合成二氫吡啶酮的底物范圍，利用衍生自α,β?不飽和γ?酮酸酯的α,β?不飽和酮亞胺53作為雙烯體，與α?亞甲基羧酸52反應(yīng)，以高對(duì)映選擇性合成了一系列具有反式取代的二氫吡啶酮產(chǎn)物54（見(jiàn)圖12）[38]。

圖12 Smith課題組異硫脲介導(dǎo)的二氫吡啶酮的合成Fig.12 Smith,s isothiourea?mediated synthesis of dihydropyridinones

2016年，Smith課題組對(duì)先前報(bào)道的反應(yīng)進(jìn)行拓展，將α,β?不飽和磺酰亞胺變更為糖精衍生的不飽和亞胺56，并研究了該類底物在異硫脲催化下與直鏈羧酸55的氮雜?D?A反應(yīng)[39]，同樣能夠以較好的收率和高的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的三環(huán)稠合二氫吡啶酮57產(chǎn)物（見(jiàn)圖13）。

圖13 Smith課題組異硫脲介導(dǎo)的二氫吡啶酮的合成Fig.13 Smith,s isothiourea?mediated synthesis of dihydropyridinones

同年，Smith課題組發(fā)現(xiàn)咪唑鎓在不被酸活化時(shí)接受親核試劑的進(jìn)攻是非常慢的，但當(dāng)被酸活化后，可以容易接受親核試劑的進(jìn)攻[40]。他們利用這個(gè)特性設(shè)計(jì)出手性異硫脲鹽酸鹽43作為催化劑在平衡中與咪唑鎓作用并將其活化，同時(shí)游離出異硫脲親核催化劑，該親核催化劑立即與活化的咪唑鎓發(fā)生交換反應(yīng)，進(jìn)一步異構(gòu)產(chǎn)生親雙烯體，進(jìn)而與不飽和亞胺61發(fā)生高立體選擇性氮雜?D?A反應(yīng)（見(jiàn)圖14）。

圖14 Smith課題組手性異硫脲催化的二氫吡啶酮的合成Fig.14 Smith,s isothiourea?mediated synthesis of dihydropyridinones

1.4 手性磷酸催化不對(duì)稱合成二氫吡啶酮

手性磷酸催化不對(duì)稱合成二氫吡啶酮，可以利用酸性條件下現(xiàn)場(chǎng)生成的α,β?不飽和亞胺參與不對(duì)稱氮雜?D?A反應(yīng)，因此可以發(fā)展不對(duì)稱多組分反應(yīng)。2009年龔流柱課題組報(bào)道了手性磷酸67催化噁唑酮63、肉桂醛64和伯芳胺65參與的不對(duì)稱三組分[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，以高非對(duì)映以及對(duì)映選擇性合成3?氨基二氫吡啶酮66[41]。其中N?苯乙基取代的手性產(chǎn)物可在酸性條件下實(shí)現(xiàn)關(guān)環(huán)合成苯并[a]喹啉嗪（見(jiàn)圖15）。

圖15 龔流柱課題組手性磷酸催化三組分[4+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.15 Gong,s asymmetric three?component[4+2]cycloaddition reaction by chiral phosphoric acid

2013年，Masson課題組報(bào)道了在手性磷酸催化劑74存在下的R3為具有吸電性酯基的α,β?不飽和亞胺71與烯酰胺72之間的不對(duì)稱氮雜?D?A反應(yīng)，高效合成手性二氫吡啶酮N,N?縮酮產(chǎn)物73[42]（見(jiàn)圖16）。

1.5 手性Lewis酸催化不對(duì)稱合成二氫吡啶酮

2007年，Carretero課 題 組報(bào)道了鎳與配體78組成的手性路易斯酸催化α,β?不飽和酮亞胺75與丙基乙烯基醚76的不對(duì)稱反電子需求的Diels?Alder反應(yīng)[43]，以優(yōu)異的內(nèi)型非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性合成順式的哌啶衍生物77（見(jiàn)圖17）。

圖16 Masson課題組手性磷酸催化氮雜?D?A反應(yīng)Fig.16 Masson,s catalytic Aza?D?A reaction by chiral phosphoric acid

圖17 Carretero課題組手性路易斯酸催化不對(duì)稱Diels?Alder反應(yīng)Fig.17 Carretero,s Chiral Lewis acid catalyzed asymmetric D?A reaction

1.6 其他催化劑催化不對(duì)稱合成二氫吡啶酮

2012年，王銳課題組報(bào)道手性一級(jí)胺?硫脲催化劑82實(shí)現(xiàn)的環(huán)酮烯醇鹽79與α,β?不飽和亞胺80不對(duì)稱[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，以高非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性合成具有螺環(huán)手性的二氫吡啶酮產(chǎn)物81[44]（見(jiàn)圖18）。

圖18 王銳課題組手性雙功能硫脲催化劑催化氮雜?D?A反應(yīng)Fig.18 Wang,s Chiral bifunctional thiourea catalyzed Aza?D?A reaction

2019年，黃慧才課題組使用手性方酰胺催化劑86實(shí)現(xiàn)了α,β?不飽和N?Ts亞胺83與噁唑酮84的不對(duì)稱[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，合成了一系列苯并呋喃稠合的二氫吡啶酮衍生物85[45]。該反應(yīng)產(chǎn)率最高可達(dá)92%，dr＞20∶1，ee可達(dá)99%（見(jiàn)圖19）。

圖19 黃慧才課題組亞胺與噁唑酮的不對(duì)稱氮雜?D?A反應(yīng)Fig.19 Huang,s Chiral squaramide catalyzed asymmetric Aza?D?A reaction of imine and oxazolone

2 不對(duì)稱[3+3]環(huán)加成合成二氫吡啶酮

相比于不對(duì)稱[4+2]環(huán)加成合成二氫吡啶酮，不對(duì)稱[3+3]環(huán)加成面臨著更多的挑戰(zhàn)，目前報(bào)道的研究中的催化模式比較單一，大部分以手性NHC(氮雜?環(huán)卡賓)作為催化劑促進(jìn)環(huán)化反應(yīng)的進(jìn)行，其基本反應(yīng)模式是NHC催化劑活化各類底物,如2?溴代不飽和醛、不飽和酸和酯，以及不飽和醛與氧化劑的組合，生成α,β?不飽和?；衔铮^而利用烯胺衍生物與該活潑中間體的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)實(shí)現(xiàn)二氫吡啶酮的不對(duì)稱催化合成。

2013年，Biju課題組使用以三氮唑?yàn)槟负说氖中訬?環(huán)卡賓催化劑7成功實(shí)現(xiàn)α?溴代?α,β?不飽和醛87與β?氨基?α,β?不飽和酮88的不對(duì)稱[3+3]環(huán)加成反應(yīng)，以高立體選擇性合成二氫吡啶酮產(chǎn)物89[11]。該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、催化劑負(fù)載量低以及官能團(tuán)兼容性好等一系列優(yōu)點(diǎn)（見(jiàn)圖20）。

圖20 Biju課題組手性NHC催化的不對(duì)稱[3+3]環(huán)加成反應(yīng)Fig.20 Biju,s Chiral NHC?catalyzed asymmetric[3+3]cycloaddition

2013年，池永貴課題組報(bào)道了手性氮雜?環(huán)卡賓16催化α,β?不飽和酯90與N?Ts亞胺91之間的不對(duì)稱[3+3]環(huán)加成反應(yīng)合成手性二氫吡啶酮92（見(jiàn)圖21）。該方法可以使用空間要求高的β,β?二取代α,β?不飽和酯作為底物，從而實(shí)現(xiàn)光學(xué)富集的含有季碳立體中心二氫吡啶酮的不對(duì)稱合成[46]。

2014年，葉松課題組用三氮唑衍生的手性NHC催化α?溴代丙烯醛93與內(nèi)磺酰亞胺94的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)，以高收率和對(duì)映選擇性得到三環(huán)稠合的手性二氫吡啶酮產(chǎn)物95[12]（見(jiàn)圖22）。

圖21 池永貴課題組手性NHC催化α,β?不飽和酯與亞胺的不對(duì)稱[3+3]環(huán)加成反應(yīng)Fig.21 Chi,s Chiral NHC catalyzed the asymmetric[3+3]cycloaddition ofα,β?unsaturated esters with imines

圖22 葉松課題組手性NHC催化不飽和醛不對(duì)稱[3+3]環(huán)加成反應(yīng)Fig.22 Ye,s Chiral NHC?catalyzed asymmetric[3+3]cycloaddition of bromoenals

同年，他們利用環(huán)卡賓催化劑將α,β?不飽和羧酸96,99與內(nèi)磺酰亞胺97,100在三甲基乙酰氯和N,N?二異丙基乙胺存在下實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱[3+3]環(huán)加成反應(yīng)（見(jiàn)圖23），以良好的產(chǎn)率和較好的對(duì)映選擇性得到三環(huán)稠合二氫吡啶酮產(chǎn)物98,101[47]。

圖23 葉松課題組手性NHC催化不飽和羧酸不對(duì)稱[3+3]環(huán)加成反應(yīng)Fig.23 Ye,s Chiral NHC?catalyzed asymmetric[3+3]cycloaddition ofα,β?unsaturated carboxylic acids

2015年，鐘國(guó)富課題組開(kāi)發(fā)了氮雜?環(huán)卡賓催化的N?羥基鄰苯二甲酰亞胺(NHPI)取代的3,3?二取代丙烯酸酯和N?Ts酮亞胺的高對(duì)映選擇性[3+3]環(huán)化反應(yīng)[14]。反應(yīng)中使用NHPI丙烯酸酯作為反應(yīng)前體，提高反應(yīng)活性的同時(shí)，也使得參與反應(yīng)的原料變得容易制備。該反應(yīng)在低當(dāng)量催化劑催化以及室溫條件就可以進(jìn)行，以良好的產(chǎn)率和較高的對(duì)映選擇性合成二氫吡啶酮產(chǎn)物。

3 其他反應(yīng)

除以上的兩類反應(yīng)，還有一些其他催化不對(duì)稱反應(yīng)可以制備手性二氫吡啶酮，如池永貴課題組[48]和葉松課題組[49]報(bào)道的氮雜環(huán)卡賓催化的α,β?不飽和酯和羧酸與亞胺的[4+2]成環(huán)反應(yīng)，Voituriez課題組報(bào)道的金催化的二炔分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)[50]。

4 結(jié)論

手性二氫吡啶酮是天然產(chǎn)物以及具有生理活性的小分子藥物中常見(jiàn)的骨架，通過(guò)不對(duì)稱催化的方法高效合成該類手性化合物吸引了眾多有機(jī)化學(xué)家的興趣，并在過(guò)去的十幾年間取得了顯著進(jìn)展。目前，實(shí)現(xiàn)手性二氫吡啶酮不對(duì)稱合成最有效方法是不對(duì)稱環(huán)加成反應(yīng)，包括不對(duì)稱氮雜?D?A反應(yīng)（[4+2]環(huán)加成反應(yīng)）和不對(duì)稱[3+3]環(huán)加成反應(yīng)。其中，對(duì)于不對(duì)稱[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，一系列不同的不對(duì)稱催化體系都可以應(yīng)用其中，但是目前該方法使用的α,β?不飽和亞胺底物都局限于β?單取代類型，僅能在手性二氫吡啶酮4?位構(gòu)建手性叔碳中心。而對(duì)于不對(duì)稱[3+3]環(huán)加成反應(yīng)，僅有手性NHC催化劑可應(yīng)用于該反應(yīng)之中，同時(shí)底物范圍也較為受限。此外，目前被廣泛研究的二氫吡啶酮大多為3,4?二氫吡啶酮，而對(duì)于另外兩類3,6?二氫吡啶酮以及5,6?二氫吡啶酮的不對(duì)稱催化研究還較為有限。期待有機(jī)化學(xué)家們將來(lái)發(fā)現(xiàn)更多新的反應(yīng)類型、新的催化劑體系，可以克服以上難題，實(shí)現(xiàn)手性二氫吡啶酮產(chǎn)物的更高效、精準(zhǔn)、多樣化的不對(duì)稱合成。