多種新型手性磷酸催化劑的合成

朱利明，于 芳

（遼寧石油化工大學(xué) 石油化工學(xué)院，遼寧 撫順 113001）

不對(duì)稱催化反應(yīng)一直是有機(jī)合成的焦點(diǎn)，而不對(duì)稱催化反應(yīng)一般需要手性配體或手性催化劑進(jìn)行立體選擇性的控制[1]。手性磷酸催化劑是一種最常見(jiàn)的布朗斯特酸手性催化劑[2‐3]，以利用手性聯(lián)萘酚衍生出來(lái)的一種手性催化劑。T.Akiyama等[4]和D.Uraguchi等[5]分別研究了利用手性磷酸催化劑進(jìn)行不對(duì)稱邁克反應(yīng)，同時(shí)，T.Akiyama等[4]首次報(bào)道利用手性聯(lián)萘酚衍生的手性磷酸進(jìn)行不對(duì)稱催化反應(yīng)。手性磷酸的發(fā)現(xiàn)極大地豐富了布朗斯特酸不對(duì)稱催化體系，為小分子不對(duì)稱催化提供了新的方向[6‐7]。同時(shí)，手性磷酸很快被應(yīng)用于常見(jiàn)的不對(duì)稱反應(yīng)中[8]，例如，2006 年S.J.Connon[9]利用手性磷酸催化劑進(jìn)行不對(duì)稱還原胺化的研究，得到的產(chǎn)物立體選擇性很好，ee 值可以達(dá)到95%以上。手性磷酸作為一種布朗斯特酸（親核試劑），與相應(yīng)的親電類底物結(jié)合，利用其特殊的空間結(jié)構(gòu)來(lái)控制反應(yīng)的立體選擇性[10]。

手性磷酸催化劑的種類很多，一般以烷基取代的手性磷酸為主，如圖1 所示。改變相應(yīng)的烷基取代基可以很好地控制催化劑的空間構(gòu)型，從而控制反應(yīng)的立體選擇性。改變烷基的取代基雖然能影響手性磷酸催化劑的空間結(jié)構(gòu)，但是對(duì)催化劑分子本身的親核性卻沒(méi)有明顯的改變。在反應(yīng)中，有時(shí)會(huì)因?yàn)槭中粤姿嵊H核性較弱，使催化劑和反應(yīng)底物結(jié)合不好，從而導(dǎo)致選擇性下降。本文設(shè)計(jì)的手性磷酸帶有強(qiáng)吸電子基，可以增加手性磷酸的親核性，更好地使催化劑與底物結(jié)合，從而增加催化劑的催化效率。

通過(guò)改變催化劑的合成路線，合成步驟中分別在偶聯(lián)前后對(duì)相應(yīng)的原料進(jìn)行硝化，可以得到相應(yīng)的萘環(huán)硝基取代和支鏈苯環(huán)硝基取代的手性磷酸，為不對(duì)稱催化提供更多的選擇。

圖1 手性磷酸催化劑的結(jié)構(gòu)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

R‐聯(lián)萘酚、碘甲烷（Mel）、碳酸鉀、丙酮、正丁基鋰、四乙基乙二胺（TMEDA）、乙醚（Et2O）、液溴、三苯基磷二氯化鎳、三溴化硼、二氯甲烷、1，3，5‐三甲基溴苯、硝酸、氯仿、吡啶(Py)、異丙醇頻哪醇硼酸酯(i‐PrOBPin)、亞硫酸鈉、四三苯基膦鈀、鎂屑、三氯氧磷、2,4‐二硝基‐1,3,5‐三甲基溴苯，以上試劑純度均為98%，北京安耐吉能源工程技術(shù)有限公司。

N‐1300 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海愛(ài)朗儀器有限公司。Bruker 400 核磁共振儀，德國(guó)布魯克公司，核磁數(shù)據(jù)分析：化學(xué)位移、多重峰裂分（s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰）、耦合常數(shù)（Hz）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

手性磷酸催化劑7 的合成步驟如圖2 所示。手性磷酸7 的合成是以R‐聯(lián)萘酚1 為原料，在碘甲烷、碳酸鉀條件下進(jìn)行羥基保護(hù)，得到化合物2；在四甲基乙二胺、正丁基鋰、液溴的條件下發(fā)生鹵代反應(yīng)，得到化合物3；在三苯基膦二氯化鎳的催化下，與苯基格氏試劑發(fā)生Nigishi 偶聯(lián)反應(yīng)，得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物4；在三溴化硼的作用下脫甲基，采用發(fā)煙硝酸進(jìn)行芳環(huán)硝化，經(jīng)過(guò)三氯氧磷的酰氯化和水解，得到手性磷酸催化劑7。手性磷酸催化劑7 的合成方法是參考文獻(xiàn)[2]后結(jié)合本人設(shè)計(jì)得到的最優(yōu)路線。

圖2 手性磷酸催化劑7 的合成步驟

合成步驟具體實(shí)驗(yàn)方案如下：

在500 mL 三口瓶中分別加入20.0 g(70 mmol)R‐聯(lián)萘酚、32.9 g(238 mmol)碳酸鉀，加入200.0 mL丙酮溶解，緩慢滴加17.4 mL(238 mmol)碘甲烷，回流24 h，薄層色譜法(TLC)測(cè)原料未反應(yīng)完全，補(bǔ)加6.5 mL(105 mmol)碘甲烷，繼續(xù)回流反應(yīng)12 h，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全后，停止加熱。將反應(yīng)液真空濃縮至1/3，加入400.0 mL 水結(jié)晶，結(jié)晶后過(guò)濾濾餅(21.0 g)干燥備用。

將11.6 mL(127 mmol)四甲基乙二胺溶解于250.0 mL 無(wú)水乙醚中，加入2.5 mol/L 正丁基鋰溶液42.0 mL(105 mmol)，室溫?cái)嚢?5 min。將21.0 g(35 mmol)化合物2 溶解到50.0 mL 乙醚中，并緩慢加入反應(yīng)體系，室溫?cái)嚢? h。反應(yīng)體系溫度降至-78 ℃時(shí)，將22.0 mL(420 mmol)溴單質(zhì)緩慢滴加到反應(yīng)體系中，約滴加20 min。反應(yīng)溫度恢復(fù)至室溫后繼續(xù)反應(yīng)4 h，TLC 檢測(cè)反應(yīng)完全后，將飽和亞硫酸鈉溶液200.0 mL 慢慢滴加到反應(yīng)體系中，攪拌1 h。將反應(yīng)液加水和乙醚稀釋，分液，水相使用乙醚萃取3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥真空濃縮得到粗產(chǎn)物。最后將粗產(chǎn)物使用柱層析分離得到純品化合物3(12.5 g)。

格氏試劑的制備：稱取活化好的鎂屑6.4 g(263 mmol)加入三口瓶中，氬氣置換瓶中空氣，將32.0 g(157 mmol)三甲基溴苯溶于100.0 mL 乙醚中。取10.0 mL 混合液加入三口瓶中，加入0.1 mL 1,2‐二溴乙烷，通過(guò)熱吹風(fēng)引發(fā)反應(yīng)，待反應(yīng)引發(fā)后緩慢加入剩余的混合液，當(dāng)反應(yīng)變得緩慢時(shí)，繼續(xù)通過(guò)吹風(fēng)機(jī)加熱促進(jìn)反應(yīng)，最后回流反應(yīng)8 h 備用。

分別將12.5 g (26.3 mmol)化合物3、1.7 g(2.63mmol)三苯基磷二氯化鎳加入三口瓶中，氬氣置換瓶中空氣，加入200.0 mL 無(wú)水乙醚。將制備好的格氏試劑冷卻至室溫，緩慢滴加到反應(yīng)體系中，回流反應(yīng)30 h。TLC 檢測(cè)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至0 ℃，緩慢滴加飽和氯化銨水溶液。將混合液分液，水相使用乙醚萃取3 次，合并有機(jī)相，有機(jī)相使用無(wú)水硫酸鈉干燥真空濃縮得到粗產(chǎn)物。最后將粗產(chǎn)物使用柱層析分離得到純品化合物4(8.4 g)。

將8.4 g(15.3 mmol)化合物4 溶解于400.0 mL無(wú)水二氯甲烷中，反應(yīng)冷卻至0 ℃，緩慢滴加9.0 mL(91.8 mmol)三溴化硼，室溫反應(yīng)10 h，TLC 檢測(cè)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至0 ℃，緩慢滴加水，淬滅三溴化硼。將混合液分液，水相使用乙醚萃取3 次，合并有機(jī)相，有機(jī)相使用無(wú)水硫酸鈉干燥真空濃縮得到粗產(chǎn)物。最后將粗產(chǎn)物使用柱層析分離得到純品化合物5 (7.2 g)。

將7.2 g(13.8 mmol)化合物5 溶解于100.0 mL氯仿中，在氬氣保護(hù)的條件下，滴加1.74 g(27.6 mmol)發(fā)煙硝酸與20.0 mL 氯仿的混合液，室溫反應(yīng)30 min，TLC 檢測(cè)反應(yīng)完全后，加水稀釋反應(yīng)液。將混合液分液，水相使用氯仿萃取3 次，合并有機(jī)相，有機(jī)相使用無(wú)水硫酸鈉干燥真空濃縮得到粗產(chǎn)物。最后將粗產(chǎn)物使用柱層析分離得到純品化合物6(5.65 g)。

將5.65 g(9.66 mmol)化合物6 溶解于37.0 mL吡啶中，在氬氣保護(hù)的條件下，滴加2.9 mL(29 mmol)三氯氧磷，室溫反應(yīng)8 h，TLC 檢測(cè)反應(yīng)完全后，在反應(yīng)體系中加入50.0 mL 水，回流反應(yīng)3 h。分別用飽和碳酸氫鈉溶液和6 mol/L 酸洗滌反應(yīng)液2 次。將混合液分液，水相使用二氯甲烷萃取3 次，合并有機(jī)相，有機(jī)相使用無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到粗品7，繼續(xù)使用6 mol/L 鹽酸洗滌產(chǎn)物，最后使用乙腈重結(jié)晶得到純品7(6.0 g)。

手性磷酸催化劑12 的合成步驟如圖3 所示。手性磷酸8 的合成是以化合物2 為原料，在正丁基鋰和異丙醇頻哪醇硼酸酯作用下，發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物9，在四三苯基膦鈀的催化下發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物10。合成步驟沒(méi)有采用Nigishi 偶聯(lián)反應(yīng)的原因是化合物12 不易制備成格氏試劑，所以無(wú)法利用Nigishi 偶聯(lián)來(lái)進(jìn)行化合物10的制備?；衔?0 使用三溴化硼脫除甲基保護(hù)，最后利用三氯氧磷酰氯化以及水解得到手性磷酸催化劑12。手性磷酸催化劑12 的合成方法是參考文獻(xiàn)[2]后結(jié)合本人設(shè)計(jì)得到的最優(yōu)路線。

圖3 手性磷酸催化劑12 的合成步驟

合成步驟具體實(shí)驗(yàn)方案如下：

將21.0 g(35 mmol)化合物2 溶解于250.0 mL 無(wú)水乙醚中，加入2.5 mol/L 正丁基鋰溶液42.0 mL(105 mmol)，室溫?cái)嚢? h。反應(yīng)體系降溫至-78 ℃，將28.6 mL(140 mmol)異丙醇頻哪醇硼酸酯緩慢滴加到反應(yīng)體系中，約滴加20 min，反應(yīng)溫度恢復(fù)至室溫后繼續(xù)反應(yīng)4 h，TLC 檢測(cè)反應(yīng)完全后，將100.0 mL 飽和氯化銨水溶液緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，攪拌1 h。將反應(yīng)液加水和乙醚稀釋，分液，水相使用乙醚萃取3 次，合并有機(jī)相，有機(jī)相使用無(wú)水硫酸鈉干燥真空濃縮得到粗產(chǎn)物。最后將粗產(chǎn)物使用柱層析分離得到純品化合物9(15.0 g)。

在氬氣保護(hù)的條件下，將15.0 g(28 mmol)化合物9 和21.0 g(73 mmol)化合物13 溶于300.0 mL 四氫呋喃中，分別加入3.19 g(2.8 mmol)四三苯基膦鈀、2 mol/L 碳酸鉀水溶液100.0 mL，90 ℃反應(yīng)24h。TLC 檢測(cè)反應(yīng)完全后，恢復(fù)至室溫分液，水相使用二氯甲烷萃取3 次，合并有機(jī)相，有機(jī)相使用無(wú)水硫酸鈉干燥真空濃縮得到粗產(chǎn)物。最后將粗產(chǎn)物使用柱層析分離得到純品化合物10(12.3 g)。

將12.3 g(16.8 mmol)化合物10 溶解于400.0 mL 無(wú)水二氯甲烷中，將反應(yīng)冷卻至0 ℃，緩慢滴加10.0 mL(100 mmol)三溴化硼，室溫反應(yīng)10 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，將反應(yīng)液冷卻至0 ℃，緩慢滴加水淬滅三溴化硼。將混合液分液，水相使用乙醚萃取3次，合并有機(jī)相，有機(jī)相使用無(wú)水硫酸鈉干燥真空濃縮得到粗產(chǎn)物。最后將粗產(chǎn)物使用柱層析分離得到純品化合物11(10.6 g)。

將10.6 g (15.1 mmol)化合物11 溶于50.0 mL 吡啶中，在氬氣保護(hù)的條件下，滴加4.54 mL(45.4 mmol)三氯氧磷，室溫反應(yīng)8 h，TLC 檢測(cè)反應(yīng)完全后，在反應(yīng)體系中加入50.0 mL 水，回流反應(yīng)3 h。分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和6 mol/L 鹽酸清洗反應(yīng)液2 次。將混合液分液，水相使用二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，有機(jī)相使用無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到粗品12，繼續(xù)使用6 mol/L 的鹽酸洗滌產(chǎn)物，最后使用乙腈重結(jié)晶得到純品12(10.4 g)。

2 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析

手性磷酸催化劑7 核磁共振氫譜分析數(shù)據(jù)：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 2H), 8.10 (d,J = 9.4, 2H), 8.04 (s, 2H), 7.38 (d, J = 9.4 Hz,2H), 6.84 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.02(s, 6H), 1.98 (s, 6H)。化合物7 有31 個(gè)氫原子，其中高場(chǎng)18 個(gè)氫原子，低場(chǎng)13 個(gè)氫原子，該結(jié)果與核磁共振氫譜分析結(jié)果一致，所以可以確定化合物是目標(biāo)產(chǎn)物。HRMS(ESI)計(jì)算為C38H31N2O8P(M+H)+675.653 8，結(jié)果為675.654 0。

手性磷酸催化劑12 核磁共振氫譜分析數(shù)據(jù)：1H NMR (500 MHz,CDCl3δ 7.98(d,J= 8.2 Hz,2H),7.80 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz,4H),2.11(s,6H),2.01(s,12H)?；?物12 有29 個(gè)氫原子，其中高場(chǎng)18 個(gè)氫原子，低場(chǎng)11 個(gè)氫原子，該結(jié)果與核磁共振氫譜分析結(jié)果一致，所以可以確定化合物是目標(biāo)產(chǎn)物。HRMS(ESI)計(jì)算為C38H29N4O12P(M+H)+764.639 8，結(jié)果為764.637 0。

3 結(jié) 論

（1）以6 步25%的總產(chǎn)率得到了6.0 g 手性磷酸催化劑7，然后以5 步39%的總產(chǎn)率得到10.4 g 手性磷酸催化劑12。

（2）該方法大大提高了合成手型磷酸的產(chǎn)率，并且在兩條路線中通過(guò)對(duì)不同的步驟進(jìn)行硝化得到相應(yīng)的催化劑。這種模塊化的合成路線可以運(yùn)用到其他手型磷酸的合成中，針對(duì)每一步進(jìn)行精確的設(shè)計(jì)，以便得到所需要的催化劑，為手型磷酸的多樣化提供了思路。

（3）這兩種催化劑都含有強(qiáng)吸電子基硝基，極大地增加了催化劑的親核性，同時(shí)豐富了手性磷酸催化劑的種類，為不對(duì)稱催化反應(yīng)提供了更多的選擇。