非典型抗精神病藥物聯(lián)合選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療難治性強迫癥的效果與安全性的網(wǎng)狀Meta分析

馬明悅，劉 燕，高洪彩，吉 峰

（濟寧醫(yī)學(xué)院，山東 濟寧 272067*通信作者：吉 峰，E-mail：jf6060@163.com）

強迫癥是一種以強迫觀念或（和）強迫行為為主要臨床表現(xiàn)的精神疾?。?］，其發(fā)病機制與皮層-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路中5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）及多巴胺（Dopamine，DA）功能紊亂有關(guān)［2］。目前，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）為強迫癥的首選治療藥物，其治療有效率為40%～60%［3］，但仍有30%～40%的患者經(jīng)足量、足療程的藥物治療仍不能獲得滿意的療效，這部分患者常被稱為難治性強迫癥患者［4］。難治性強迫癥通常需聯(lián)合其他作用機制不同的藥物進行治療［5］，非典型抗精神病藥為常用的增效治療藥物。近年來，臨床試驗表明，在SSRIs治療的基礎(chǔ)上加用非典型抗精神病藥物能極大地改善患者的強迫癥狀［6］。目前臨床上常用的非典型抗精神病藥物種類很多，但療效各有差異。盡管存在大量隨機對照試驗，但缺乏多種藥物的相對療效評價。傳統(tǒng)的Meta分析僅能實現(xiàn)干預(yù)措施間的直接比較，網(wǎng)狀Meta分析可以間接比較并分析不同干預(yù)措施之間的效果［7］。因此，本研究選取7種非典型抗精神病藥物，通過網(wǎng)狀Meta分析方法對其聯(lián)合SSRIs治療難治性強迫癥的效果及安全性進行評價，以期為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

文獻納入標準：①研究設(shè)計為隨機對照試驗（Randomized Controlled Trail，RCT）；②研究對象為難治性強迫癥患者，診斷標準包括《中國精神障礙分類與診斷標準（第3版）》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third edition，CCMD-3）、《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）、《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）、《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Disease，tenth edition，ICD-10）；③患者耶魯布朗強迫量表（Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale，Y-BOCS）評分≥16分；④患者既往服用抗強迫藥物［三環(huán)類抗抑郁劑（Tricyclic antidepressants，TCA）、SSRIs、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）］治療12周以上，治療無效或效果不佳；⑤試驗組在SSRIs治療的基礎(chǔ)上加用非典型抗精神病藥物（阿立哌唑、奧氮平、氨磺必利、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、帕利哌酮）中任意一種，對照組采用SSRIs治療，或單獨使用安慰劑或非典型抗精神病藥中任意一種，在同一研究中，同一干預(yù)措施藥物使用劑量相同，治療期間不使用其他抗精神病藥物、抗抑郁劑、心境穩(wěn)定劑及其他治療，如出現(xiàn)失眠可加用苯二氮?類藥物，如出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，可加用鹽酸苯海索片，如出現(xiàn)心動過速，可加用鹽酸普萘洛爾；⑥主要結(jié)局指標采用Y-BOCS評定臨床療效，有效率=Y-BOCS評分減分率≥25%的人數(shù)/總?cè)藬?shù)，采用副反應(yīng)量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評定治療安全性，次要結(jié)局指標為漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評分。排除標準：①研究對象為伴有嚴重軀體疾病或腦器質(zhì)性疾病者、妊娠或哺乳期女性患者、藥物過敏及物質(zhì)依賴者、合并其他精神障礙者；②非中英文文獻；③重復(fù)發(fā)表的文獻；④研究結(jié)局不明確或無法獲取全文的文獻。

1.2 文獻檢索

在中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中進行文獻檢索。檢索時間為建庫至2020年6月，中文檢索詞包括：難治、強迫癥、強迫障礙、阿立哌唑、喹硫平、利培酮、奧氮平、氨磺必利、齊拉西酮、帕利哌酮；英文檢索詞包括：Refractory、Obsessive-compulsive disorder、OCD、Aripiprazole、Quetiapine、Risperidone、Olanzapine、Amisulpride、Ziprasidone、Paliperidone。不同數(shù)據(jù)庫選取相應(yīng)的主題詞、自由詞、關(guān)鍵詞進行檢索。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

將檢索獲得的全部文獻導(dǎo)入NoteExpress，刪除重復(fù)文獻后由兩名研究者通過閱讀題目及摘要，根據(jù)納入標準及排除標準篩選文獻，再仔細閱讀全文，進一步篩選，確定最終納入文獻。若兩名研究者意見不統(tǒng)一，則先進行討論，無法決定時，交由第三名研究者決定。提取內(nèi)容包括：①文獻基本信息（第一作者及發(fā)表年份、研究題目）；②試驗組與對照組基本信息（樣本量、年齡、干預(yù)措施、結(jié)局指標）；③研究設(shè)計類型。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價

采用Cochrane手冊5.1版推薦的質(zhì)量評價工具對納入的文獻進行質(zhì)量評價［8］。評價指標包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、是否采用盲法、結(jié)局指標數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告結(jié)果、其他偏倚。每一個指標分為高風(fēng)險、低風(fēng)險、不確定風(fēng)險三個選項。采用RevMan 5.3對納入的文獻進行質(zhì)量評價。

1.5 統(tǒng)計方法

采用基于頻率框架的Stata 15.0進行網(wǎng)狀Meta分析，同時繪制網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖、累積概率排序圖、發(fā)表-偏倚漏斗圖，使用程序包括mvmeta、network等。通過繪制網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖呈現(xiàn)不同干預(yù)措施之間的關(guān)系，每個節(jié)點代表一種干預(yù)措施，節(jié)點越大表明該干預(yù)措施的樣本含量越多；兩個節(jié)點之間的連線表示兩種干預(yù)措施之間存在直接比較的研究數(shù)量，線條越粗表示兩者比較的次數(shù)越多［9］。計數(shù)資料采用比值比（OR）及95%置信區(qū)間為效應(yīng)量，計量資料采用均數(shù)差（MD）及95%置信區(qū)間為效應(yīng)量。使用曲線下累計排序概率面積（Surface Under the Cumulative Ranking，SUCRA）預(yù)測各治療措施的效果并進行排序，面積越大說明效果越好［10］。通過繪制比較-校正漏斗圖，對干預(yù)措施是否存在發(fā)表偏倚或小樣本量進行評價。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

檢索共獲得文獻3 763篇，經(jīng)NoteExpress剔除重復(fù)文獻2 317篇，閱讀題目及摘要后刪除1 308篇，閱讀全文后排除文獻102篇，最終納入文獻36篇［11-46］，其中中文文獻30篇，英文文獻6篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征及偏倚風(fēng)險評價

2.2.1 納入文獻的基本特征

共納入36項隨機對照研究，均為雙臂研究，包括2 362例難治性強迫癥患者，其中試驗組1 174例，對照組1 188例。研究涉及的藥物包括：阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮、氨磺必利、帕利哌酮、安慰劑、SSRIs。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2.2 偏倚風(fēng)險評價

所有納入文獻均提及隨機分配，其中10篇采取了隨機數(shù)字表法分組，2篇根據(jù)入院順序進行分組，8篇采用盲法，所有研究均未提及分配方案是否隱藏或是否存在其他偏倚，數(shù)據(jù)完整性良好，僅1篇研究存在失訪。其他偏倚情況不詳。偏倚風(fēng)險評價見圖2。

圖2 納入文獻的偏倚風(fēng)險評價圖

2.3 網(wǎng)狀Meta分析

2.3.1 治療有效率

2.3.1.1 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

共33篇文獻提及治療有效率，涉及9種干預(yù)措施，共2 218例患者，構(gòu)成11對直接比較。干預(yù)措施之間存在閉合環(huán)，構(gòu)建不一致性檢驗圖，計算不一致性因子并進行Z檢驗，P=0.3056＞0.05，故使用一致性模型進行分析。各干預(yù)措施之間網(wǎng)狀關(guān)系見圖3。

圖3 治療有效率的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

2.3.1.2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

治療有效率方面，阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、氨磺必利、齊拉西酮、帕利哌酮聯(lián)合SSRIs均優(yōu)于單用SSRIs；阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、氨磺必利、齊拉西酮、帕利哌酮聯(lián)合SSRIs均優(yōu)于安慰劑聯(lián)合SSRIs；奧氮平聯(lián)合SSRIs優(yōu)于喹硫平、利培酮、齊拉西酮聯(lián)合SSRIs；奧氮平聯(lián)合SSRIs優(yōu)于阿立哌唑聯(lián)合SSRIs；氨磺必利聯(lián)合SSRIs優(yōu)于喹硫平聯(lián)合SSRIs、優(yōu)于阿立哌唑聯(lián)合SSRIs，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。其余藥物之間兩兩比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3.1.3 累積概率圖排序結(jié)果

對9種干預(yù)措施總有效率進行排序，SUCRA排序為：奧氮平+SSRIs（SUCRA=96.4%）＞帕利哌酮+SSRIs（SUCRA=83.8%）＞氨磺必利+SSRIs（SUCRA=77.5%）＞利培酮+SSRIs（SUCRA=55.8%）＞喹硫平+SSRIs（SUCRA=48.5%）＞齊拉西酮+SSRIs（SUCRA=42.5%）＞阿立哌唑+SSRIs（SUCRA=33.0%）＞SSRIs（SUCRA=12.6%）＞安慰劑+SSRIs（SUCRA=0.0%）。

2.3.1.4 發(fā)表偏倚

對結(jié)局指標進行發(fā)表偏倚分析，9種干預(yù)措施繪制漏斗圖，不同顏色的圓點代表不同干預(yù)措施之間的兩兩比較，相同顏色的圓點數(shù)目表示研究中兩兩比較的個數(shù)，納入的研究在漏斗圖的兩側(cè)分布基本對稱，說明研究存在發(fā)表偏倚或小樣本量效應(yīng)的可能性較小，少數(shù)研究分布較分散，可能與文獻質(zhì)量、樣本量有關(guān)。見圖4。

圖4 總有效率的比較-校正漏斗圖

2.3.2 HAMA評分

2.3.2.1 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

共10篇文獻提及HAMA評分，包含791例患者，共涉及5項干預(yù)措施，分別為阿立哌唑聯(lián)合SSRIs、喹硫平聯(lián)合SSRIs、利培酮聯(lián)合SSRIs、氨磺必利聯(lián)合SSRIs、單用SSRIs，未形成閉合環(huán)，故不采用一致性檢驗。見圖5。

圖5 HAMA評分的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

2.3.2.2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

阿立哌唑、氨磺必利、喹硫平聯(lián)合SSRIs降低HAMA評分的效果優(yōu)于單用SSRIs；氨磺必利聯(lián)合SSRIs降低HAMA評分的效果優(yōu)于喹硫平和利培酮聯(lián)合SSRIs，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。見表3。

表3 HAMA評分的網(wǎng)狀Meta分析［MD（95%CI）］

2.3.2.3 累積概率圖排序結(jié)果

對5種干預(yù)措施降低HAMA評分的效果進行排序，SUCRA排序為：氨磺必利+SSRIs（SUCRA=94.5%）＞阿立哌唑+SSRIs（SUCRA=66.3%）＞喹硫平+SSRIs（SUCRA=51.7%）＞利培酮+SSRIs（SUCRA=33.9%）＞SSRIs（SUCRA=3.6%）。

2.3.2.4 發(fā)表偏倚

比較-校正漏斗圖顯示，研究左右分布對稱性一般，且有部分研究落在漏斗圖外側(cè)，提示可能存在發(fā)表偏倚或小樣本量效應(yīng)。見圖6。

圖6 HAMA評分的比較-校正漏斗圖

2.3.3 TESS評分

2.3.3.1 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

共18篇文獻提及TESS評分情況，包含1 263例患者，涉及8種干預(yù)措施，分別為阿立哌唑+SSRIs，喹硫平+SSRIs，利培酮+SSRIs，氨磺必利+SSRIs，齊拉西酮+SSRIs，帕利哌酮+SSRIs，安慰劑+SSRIs，單用SSRIs。見圖7。

圖7 TESS評分的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

2.3.3.2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

在TESS評分方面，單用SSRIs優(yōu)于阿立哌唑、安慰劑聯(lián)合SSRIs；氨磺必利、帕利哌酮聯(lián)合SSRIs均優(yōu)于安慰劑聯(lián)合SSRIs；利培酮聯(lián)合SSRIs優(yōu)于安慰劑聯(lián)合SSRIs；喹硫平聯(lián)合SSRIs優(yōu)于安慰劑聯(lián)合SSRIs，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。見表4。

表4 TESS評分的網(wǎng)狀Meta分析［MD（95%CI）］

2.3.3.3 累積概率圖排序結(jié)果

TESS評分的SUCRA排序為：氨磺必利+SSRIs（SUCRA=87.4%）＞SSRIs（SUCRA=70.6%）＞帕利哌酮+SSRIs（SUCRA=66.0%）＞喹硫平+SSRIs（SUCRA=53.8%）≈齊拉西酮+SSRIs（SUCRA=53.5%）＞利培酮+SSRIs（SUCRA=44.3%）＞阿立哌唑+SSRIs（SUCRA=20.5%）＞安慰劑+SSRIs（SUCRA=3.9%）。

2.3.3.4 發(fā)表偏倚

對結(jié)局指標進行發(fā)表偏倚分析并繪制漏斗圖，納入的研究在漏斗圖兩側(cè)分布基本對稱，說明研究存在發(fā)表偏倚或小樣本量效應(yīng)的可能性較小。見圖8。

圖8 TESS評分比較-校正漏斗圖

3 討 論

本研究共納入36篇隨機對照試驗，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在治療有效率方面，7種非典型抗精神病藥聯(lián)合SSRIs治療效果均優(yōu)于單用SSRIs類藥物及安慰劑，奧氮平聯(lián)合SSRIs的效果優(yōu)于喹硫平、利培酮、齊拉西酮、阿立哌唑聯(lián)合SSRIs，氨磺必利聯(lián)合SSRIs優(yōu)于喹硫平及阿立哌唑聯(lián)合SSRIs，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，同時SUCAR排序結(jié)果顯示奧氮平聯(lián)合SSRIs的效果最佳，其原因可能在于奧氮平通過阻斷5-HT2及D2受體從而發(fā)揮改善強迫癥狀的作用［47］；在降低HAMA評分方面，SUCAR排序結(jié)果顯示氨磺必利聯(lián)合SSRIs的效果最佳；在治療安全性方面，SUCAR排序結(jié)果顯示氨磺必利聯(lián)合SSRIs的安全性最好，氨磺必利可以選擇性結(jié)合D2、D3受體，拮抗5-HT受體，對D1、D4、D5亞型、DA受體、5-HT、腎上腺素、組胺、ACH受體無明顯親和作用，因此耐受性較好［33］。

SSRIs通過降低神經(jīng)元終端突觸前膜上的5-HT受體敏感度，抑制神經(jīng)元攝取5-HT，增加突觸間隙間的5-HT含量，提高5-HT受體功能來達到治療效果［48］。非典型抗精神病藥物通過拮抗5-HT受體來提高選擇性5-HT再攝取抑制劑的活性，其同樣具有D2受體的拮抗作用，增強 SSRIs療效［47］。Zhou等［49］對19種增效劑聯(lián)合SSRIs治療難治性強迫癥進行網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果顯示非典型抗精神病藥物增效治療效果優(yōu)于其他增效藥物，其中奧氮平和喹硫平療效明顯優(yōu)于安慰劑，奧氮平為最有效藥物，與本研究結(jié)果相似，但在Dold等［50］的Meta分析中，阿立哌唑和利培酮效果明顯優(yōu)于安慰劑，而奧氮平、帕利哌酮和喹硫平療效與安慰劑差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其原因可能在于所納入文獻不同，在本研究中納入文獻大多數(shù)為中文文獻，且僅納入1篇以奧氮平作為增效劑的隨機對照試驗，該研究中試驗組有效率較高及治療后Y-BOCS評分較低，存在小樣本量偏倚的可能。

本研究局限性在于：①原始文獻研究質(zhì)量偏低，大多數(shù)文獻未描述隨機方案如何產(chǎn)生及分配隱藏的問題，僅8篇文獻采取了盲法，存在一定偏倚風(fēng)險和小樣本效應(yīng)；②所納入文獻以短期、小樣本量研究居多，且研究缺乏完善的隨訪流程，可能存在一定的偏倚風(fēng)險；③干預(yù)措施之間的樣本量分布不均勻，所納入有關(guān)奧氮平、帕利哌酮、齊拉西酮的隨機對照試驗較少，樣本量較小；④研究中使用的SSRIs類藥物并不統(tǒng)一，可能會對最終療效產(chǎn)生一定的影響。綜上所述，奧氮平聯(lián)合SSRIs與本研究涉及的其他非典型抗精神病藥物聯(lián)合SSRIs相比，在有效率方面優(yōu)于其他藥物，但在降低HAMA評分及安全性方面，氨磺必利聯(lián)合SSRIs的效果優(yōu)于其他六種藥物聯(lián)合SSRIs，然而受納入研究質(zhì)量及數(shù)量的影響，所得結(jié)論仍需要更多的雙盲、多中心、大樣本量、有長期隨訪的臨床試驗進一步驗證，臨床決策者在臨床應(yīng)用此結(jié)論時應(yīng)綜合考慮多種因素，以更全面地評價非典型抗精神病藥物聯(lián)合SSRIs治療難治性強迫癥的效果及安全性。