舍曲林聯(lián)合小劑量奧氮平對抑郁焦慮共病患者的療效

王 芳，馬元業(yè)*，楊冬冰，董 誠，劉文燕，張子明

（1.甘肅省天水市第三人民醫(yī)院，甘肅 天水 741000；2.甘肅省天水市復(fù)退軍人精神病療養(yǎng)院，甘肅 天水 741000*通信作者：馬元業(yè)，E-mail：ywmnh1234@163.com）

抑郁和焦慮障礙在同一個體共存，即稱為抑郁和焦慮共病［1］。有調(diào)查顯示，抑郁障礙與焦慮障礙的共病率達(dá)19.2%～80%，其中60%～90%的抑郁癥患者伴有焦慮障礙，50%的焦慮癥患者伴有抑郁［2］，55% 的抑郁癥患者自殺是由于共病焦慮［3］。與單純抑郁癥相比，抑郁伴發(fā)焦慮的患者病程遷延，治愈率低，復(fù)發(fā)率高；患者對藥物治療反應(yīng)差，具有更長的治療不應(yīng)期；伴發(fā)的睡眠障礙更嚴(yán)重，甚至掩蓋了抑郁焦慮情緒，增加臨床治療難度［4-6］。為了盡快解除患者的痛苦，提高治療效果，臨床工作者進(jìn)行了積極探索，尤以新型抗抑郁藥聯(lián)合新型抗精神病藥是目前研究的熱點(diǎn)，但不同研究結(jié)論之間存在較大差異［7-9］。因新型抗抑郁藥多不具有鎮(zhèn)靜作用，不能改善抑郁焦慮共病患者的失眠癥狀，且起效緩慢，若失眠癥狀不能盡早改善，常常影響患者的治療依存性，導(dǎo)致治療失敗。目前尚缺乏新型抗抑郁藥聯(lián)合新型抗精神病藥改善抑郁焦慮共病患者睡眠障礙的循證醫(yī)學(xué)支持。本研究以單用舍曲林治療與舍曲林聯(lián)合小劑量奧氮平治療的抑郁焦慮共病患者為研究對象，比較兩種治療方法的效果及其對患者失眠癥狀的改善情況，為抑郁焦慮共病患者的臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

納入2019年10月-2020年8月在天水市第三人民醫(yī)院和天水市復(fù)退軍人精神病療養(yǎng)院門診就診的抑郁焦慮共病患者為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）抑郁發(fā)作和廣泛性焦慮障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版（Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17）評分≥17分，漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評分≥14分；③年齡18～65歲；④血常規(guī)、甲狀腺功能、肝腎功、心腦電圖均正?；螂m異常但無臨床意義。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前兩周內(nèi)使用過抗抑郁藥、抗精神病藥、中藥治療或接受無抽搐電休克、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療者；②有明顯的精神病性癥狀和自殺行為者；③伴有心、肝、腎、甲狀腺等嚴(yán)重軀體疾病者；④有癲癇病史者；⑤成癮物質(zhì)依賴或成癮者；⑥妊娠或哺乳期婦女。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共121例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（n=61）和對照組（n=60）。所有患者家屬均簽署知情同意書，本研究經(jīng)天水市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對兩組患者給予舍曲林膠囊（四川省百草生物藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：201003 NO.046）治療，起始劑量50 mg/d，早飯后頓服，2周內(nèi)調(diào)整劑量為50～150 mg/d。研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用奧氮平（齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號：9L1442DJ0）治療，2.5～5 mg睡前頓服。觀察期8周。在治療期間禁止使用無抽搐電休克治療、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、心境穩(wěn)定劑、其他抗抑郁藥和苯二氮?類藥物等。對藥物不能耐受者可隨時退出本研究。

1.3 評定工具

采用HAMD-17評定抑郁嚴(yán)重程度，HAMD-17大部分條目采用0～4分5級評分，個別條目采用0～2分3級評分，總評分越高代表抑郁程度越重。總評分24分以上為嚴(yán)重抑郁，17～23分為中度抑郁，7～16分為輕度抑郁，7分以下為無抑郁癥狀。以HAMD-17評分減分率評定療效：減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。減分率≥75%為治愈，25%≤減分率＜75%為有效，減分率＜25%為無效，有效率=（治愈人數(shù)+有效人數(shù)）/該組患者總數(shù)×100%。

采用HAMA評定焦慮嚴(yán)重程度，HAMA共14個條目，采用0～4分5級評分，總評分越高代表焦慮程度越重?？傇u分29分以上為嚴(yán)重焦慮，14～29分為肯定有焦慮，7～13分為可能有焦慮，7分以下為無焦慮。

采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）評定睡眠質(zhì)量，PSQI共19個自評條目和5個他評條目，其中前18個自評條目參與計分，并組成7個因子，每個因子按0～3分計分：總評分0～5分睡眠質(zhì)量很好，6～10睡眠質(zhì)量還行，11～15分睡眠質(zhì)量一般，16～21分睡眠質(zhì)量很差。

采用副反應(yīng)量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評定治療過程中的不良反應(yīng)。

1.4 評定方法

在治療前和治療后第 1、2、4、6、8周分別進(jìn)行HAMD-17、HAMA和PSQI評定，治療后第8周進(jìn)行TESS評定。由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的2名主治醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行量表評定。每次評定均在相對獨(dú)立且安靜的房間內(nèi)進(jìn)行，采用統(tǒng)一指導(dǎo)語，每次評定耗時20～30 min。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。兩組HAMD-17、HAMA及PSQI評分等計量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；療效、性別等計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料及脫落情況

研究組男性20例，女性41例；年齡21～62歲［（36.36±8.46）歲］，首發(fā)患者40例，復(fù)發(fā)患者21例；病程（6.12±3.17）月。對照組男性18例，女性42例，年齡20～65歲［（36.68±8.21）歲］，首發(fā)患者38例，復(fù)發(fā)患者22例；病程（5.96±3.76）月。治療過程中，研究組有4例患者脫落，其中2例因頭暈疲乏而退出，2例于治療第二周失訪。對照組共脫落11例，其中4例因失眠聯(lián)用苯二氮?類藥物，1例因厭世念頭加重而換用文拉法辛治療，6例于治療第二周失訪。兩組脫落病例數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.862，P=0.049）。所有脫落病例不納入統(tǒng)計分析。

2.2 兩組HAMD-17、HAMA和PSQI評分比較

治療前，兩組HAMD-17、HAMA和PSQI評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。治療后，兩組HAMD-17和HAMA評分均低于同組治療前，且治療后各時點(diǎn)研究組HAMD-17、HAMA和PSQI評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組HAMD-17、HAMA和PSQI評分比較（±s，分）

表1 兩組HAMD-17、HAMA和PSQI評分比較（±s，分）

注：HAMD-17，漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版；HAMA，漢密爾頓焦慮量表，PSQI，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表

組 別研究組（n=57）對照組（n=49）t P治療后1周19.33±3.18 20.59±3.20-2.027 0.045治療后2周15.91±3.59 17.53±3.61-2.308 0.023治療后4周12.75±4.47 14.78±4.40-2.338 0.021治療后6周11.53±4.93 13.82±4.97-2.375 0.019治療后8周8.96±5.49 11.33±5.48-2.217 0.029組 別研究組（n=57）對照組（n=49）t P治療后1周17.58±3.01 18.92±3.26-2.200 0.030治療后2周14.61±3.30 15.92±3.40-2.002 0.048治療后4周11.60±4.08 13.41±4.18-2.252 0.026治療后6周9.32±4.56 11.29±4.73-2.179 0.032治療后8周8.09±4.96 10.16±5.25-2.090 0.039治療后8周6.09±3.11 7.51±3.74-2.435 0.035組 別研究組（n=57）對照組（n=49）t P HAMD-17評分治療前23.33±3.44 23.14±3.08 0.299 0.766 HAMA評分治療前21.04±3.12 21.20±3.35-0.268 0.789 PSQI評分治療前14.42±4.34 14.27±4.51 0.211 0.857治療后1周11.07±3.62 12.59±3.94-2.398 0.041治療后2周9.46±3.18 10.94±3.65-2.564 0.027治療后4周7.61±3.06 9.24±3.61-2.872 0.013治療后6周6.82±3.09 8.37±3.63-2.698 0.020

2.3 兩組療效比較

治療8周后，研究組治愈16人、有效32人、無效9人；對照組分別為10人、23人、16人。研究組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（84.21%vs.67.35%，χ2=4.158，P=0.041）。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療過程中，兩組患者血常規(guī)、肝腎功、血糖及心電圖均未發(fā)生明顯異常變化。兩組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭暈疲乏、厭食、惡心、焦慮不安、便秘和失眠。兩組焦慮不安和失眠發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較（例次）

3 討 論

目前對抑郁焦慮共病的治療，主要有心理和藥物治療，雖然多數(shù)研究［10-11］建議采用藥物聯(lián)合心理治療，但因心理治療周期較長，患者往往很難堅持，故藥物治療仍是主要治療方法。目前藥物治療以新型抗抑郁劑作為一線藥物，可有效緩解抑郁癥狀及伴發(fā)的焦慮癥狀［12］。舍曲林膠囊為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，在臨床中改善抑郁和焦慮癥狀療效肯定，在《中國抑郁障礙防治指南》（第2版）中作為治療抑郁癥的A級推薦藥物，但一般在2～4周起效［13］，對毒蕈堿樣受體（M1）和組胺受體（H1）作用輕微，幾乎不能改善睡眠質(zhì)量，甚至可能加重失眠癥狀。奧氮平為多受體新型抗精神病藥，能夠阻斷5-HT2A、D2、D1、D4、M1和 H1受體，具有鎮(zhèn)靜和改善睡眠的作用［14］。在理論上兩種藥物聯(lián)合使用能夠改善抑郁焦慮共病患者的失眠癥狀。

本研究中，接受為期8周的舍曲林膠囊聯(lián)合小劑量奧氮平治療的患者，治療效果優(yōu)于單用舍曲林的患者（84.21%vs.67.35%，χ2=4.158，P=0.041），與肖長久等［9］研究結(jié)果基本一致。根據(jù)HAMD-17、HAMA及PSQI評分結(jié)果，從治療第1周末開始，治療后各時點(diǎn)兩組各量表評分比較，研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。提示舍曲林聯(lián)合小劑量奧氮平對焦慮抑郁共病患者的焦慮、抑郁情緒及睡眠質(zhì)量的改善優(yōu)于單用舍曲林，與王學(xué)燕等［15］研究結(jié)果基本一致。研究過程中，研究組脫落4例，對照組脫落11例，兩組脫落例數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.862，P=0.049），提示研究組的治療依從性優(yōu)于對照組。

不良反應(yīng)方面，兩組主要表現(xiàn)為頭暈疲乏、厭食、惡心、焦慮不安、便秘及失眠。在頭暈疲乏、厭食、惡心及便秘方面，兩組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）；而在焦慮不安及失眠方面，兩組發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或0.01），與已有研究結(jié)果一致［16-17］，即奧氮平有助于改善患者睡眠質(zhì)量。奧氮平聯(lián)合舍曲林能夠在治療早期改善抑郁焦慮共病患者的焦慮不安癥狀，其作用機(jī)制可能與奧氮平阻斷 H1、M1受體以及 5-HT2A、5-TH1A受體有關(guān)，較早緩解了患者的焦慮、緊張不安和失眠癥狀，尤其對改善抑郁焦慮共病患者的失眠癥狀效果較好，與已有研究結(jié)果［18-19］基本一致。

綜上所述，舍曲林聯(lián)合小劑量奧氮平對抑郁焦慮共病患者的臨床療效及安全性優(yōu)于單用舍曲林，有助于改善患者的焦慮、緊張不安及失眠癥狀。本研究的局限性在于樣本量較小，未能進(jìn)行雙盲對照研究，未來可在該研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以觀察其長期臨床療效及安全性。