2015年-2019年抑郁障礙住院患者抗抑郁藥物使用情況分析

付冰冰 ，王雪琦 ，張 玲 ，2，王 剛 ，2

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室，北京 100088；2.首都醫(yī)科大學(xué)人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心，北京 100069）

抑郁障礙是一種以顯著而持久的情緒低落和興趣減退為主要臨床特征的精神疾病，當(dāng)前抑郁障礙的主要治療方式仍是藥物治療［1］。隨著對抑郁障礙發(fā)病機制以及臨床特征研究的深入，抗抑郁藥物作用機制從單一的酶抑制劑、轉(zhuǎn)運體抑制劑、受體調(diào)節(jié)到多模態(tài)作用［2-3］，指南推薦的一線抗抑郁藥物多達(dá)十余種［1］，并且有相當(dāng)多的患者采用聯(lián)合治療方案，包括聯(lián)用第二種抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑或抗精神病藥物，聯(lián)合治療方案對臨床實踐提出了更高要求。但在目前臨床實踐中，尚缺乏真實世界的數(shù)據(jù)報告，本研究通過京津冀精神衛(wèi)生大數(shù)據(jù)平臺數(shù)據(jù)庫，回顧首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院2015年-2019年所有確診的抑郁障礙成年住院患者抗抑郁藥物使用種類及藥物聯(lián)用方案，分析一線抗抑郁藥物治療變化趨勢，為臨床醫(yī)生提供用藥參考。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2015年-2019年在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院住院治療的抑郁障礙患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）精神疾病診斷中抑郁障礙（F32.X）、復(fù)發(fā)性抑郁障礙（F33.X）診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲；③住院時間＞7天，且有出院帶藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神分裂癥、雙相情感障礙、分裂情感性精神障礙、精神發(fā)育遲滯；②精神活性物質(zhì)濫用或依賴；③神經(jīng)系統(tǒng)病變或腦器質(zhì)性損傷；④妊娠或哺乳期婦女。所有患者均由兩名主治醫(yī)師及以上職稱的醫(yī)生明確診斷，并由一名副主任醫(yī)師及以上職稱的醫(yī)生參與治療方案確定與調(diào)整。

1.2 資料收集

利用京津冀精神衛(wèi)生大數(shù)據(jù)平臺收集住院患者的相關(guān)資料，包括人口學(xué)數(shù)據(jù)、臨床特征和用藥情況?；颊唠[私信息在大數(shù)據(jù)平臺中均已脫敏。

對患者人口學(xué)資料及臨床資料、出院當(dāng)日所有藥物種類進(jìn)行統(tǒng)計。根據(jù)2019年美國醫(yī)院處方服務(wù)（AHFS）綱要中的定義并結(jié)合本研究所涉及藥物種類，抗抑郁藥包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）舍曲林、氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭、艾司西酞普蘭，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）文拉法辛、度洛西汀、米那普侖，去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑（NDRIs）安非他酮，去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺再攝取抑制劑（NaSSAs）米氮平，褪黑素受體激動劑（MT1和MT2受體）和5-HT2C受體拮抗劑阿戈美拉汀以及其他抗抑郁藥（曲唑酮，三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、多慮平，四環(huán)類抗抑郁藥馬普替林，多模態(tài)抗抑郁藥物伏硫西?。?。抗精神病藥物包括第二代抗精神病藥物阿立哌唑、帕利哌酮、利培酮、喹硫平、奧氮平、氯氮平、舒必利、氨磺必利和齊拉西酮，第一代抗精神病藥物氟哌啶醇、奮乃靜。心境穩(wěn)定劑包括碳酸鋰、丙戊酸鹽、拉莫三嗪、托吡酯。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。各年份中樣本的人口學(xué)資料和臨床資料的比較采用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗。對于年份變量，將2015年設(shè)置為0，將2016年設(shè)置為0.25，將2017年設(shè)置為0.50，將2018年設(shè)置為0.75，將2019年設(shè)置為1。以年份為自變量，各類型藥物作為因變量，采用輸入法建立Logistic回歸模型，比較五年間各種藥物使用情況及變化趨勢。之后，同時納入差異有統(tǒng)計學(xué)意義的人口學(xué)資料和臨床資料作為協(xié)變量，得出調(diào)整后的Logistic回歸模型。

2 結(jié) 果

2.1 患者人口學(xué)資料及臨床資料

本研究共納入抑郁障礙患者6 043例。人口學(xué)資料方面，2015年-2019年，18～25歲患者的比例升高（11.47%～21.88%），女性患者比例升高（59.63%～69.72%），有工作的患者比例升高（72.13%～87.56%）。臨床特征方面，早發(fā)患者比例呈波動上升（26.14%～34.35%），家族史陽性患者比例呈波動上升（24.43%～30.05%），伴精神病性癥狀患者比例呈波動下降（最高比例34.75%、最低比例25.52%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01）。見表1。

表1 2015年-2019年抑郁障礙患者人口學(xué)資料及臨床資料

2.2 2015年-2019年抗抑郁藥物使用情況

2015年-2019年，SSRIs類藥物是使用最多的一線抗抑郁藥物［3 710例（61.39%）］，其中舍曲林（最高比例23.88%、最低比例19.01%）、西酞普蘭（最高比例2.52%、最低比例0.71%）和氟西汀（最高比例4.75%、最低比例2.77%）使用比例總體呈下降趨勢，艾司西酞普蘭使用比例呈波動趨勢（23.96%～28.64%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。SNRIs類藥物中，度洛西?。?.86%～14.55%）和米那普侖（0～1.17%）使用比例升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01）。NaSSAs類藥物米氮平使用比例下降（最高比例19.95%、最低比例13.86%）。新藥阿戈美拉?。?.31%～1.49%）和伏硫西?。?～1.10%）使用比例上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01）。見表2。2015年-2019年一線抗抑郁藥物使用比例變化趨勢圖見OSID碼開放的科學(xué)數(shù)據(jù)與內(nèi)容。

表2 2015年-2019年不同種類抗抑郁藥使用比例

2.3 2015年-2019年抑郁障礙治療方案情況

治療方案上，使用單一抗抑郁藥物的比重由2015年的25.46%下降至2019年的22.01%（調(diào)整后OR=0.676，P＜0.01），聯(lián)合使用抗抑郁藥物的比重由2015年的11.81%下降至2019年的8.51%（調(diào)整后OR=0.717，P=0.010）?？挂钟羲幝?lián)合心境穩(wěn)定劑的比重由2015年的1.38%上升至2019年的3.83%（調(diào)整后OR=1.657，P=0.028），抗抑郁藥聯(lián)合心境穩(wěn)定劑及抗精神病藥物的治療方案比重由2015年的5.16%上升至2019年的9.03%（調(diào)整后OR=1.609，P=0.003），而抗抑郁藥聯(lián)合抗精神病藥物的治療方案在五年間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（調(diào)整后OR=1.160，P=0.072）。見表3。2015年-2019年抑郁障礙處方方案變化趨勢圖見OSID碼開放的科學(xué)數(shù)據(jù)與內(nèi)容。

表3 2015年-2019年抑郁障礙處方方案

3 討 論

本研究顯示，2015年-2019年抑郁障礙的藥物治療趨勢有明顯變化，呈現(xiàn)為SSRIs處方比例下降，SNRIs處方上升，作用機制新穎的抗抑郁藥物的使用增加。單一用藥比例下降，抗抑郁藥聯(lián)合心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥聯(lián)合心境穩(wěn)定劑及抗精神病藥的比例增加。

SSRIs類藥物是一線抗抑郁藥，舍曲林和艾司西酞普蘭是常用藥［3-4］。本研究中，舍曲林、西酞普蘭和氟西汀的處方比例下降，可能原因如下：①SSRIs較為單一的作用模式存在起效延遲、對認(rèn)知癥狀療效不佳、性功能副反應(yīng)、加重焦慮激越癥狀、惡化失眠等局限［5］；②近年來新型抗抑郁藥使用增多；③本研究調(diào)查對象為病情較重或先前使用此類藥物治療失敗的住院患者；④部分患者呈現(xiàn)軟雙相特征，未使用抗抑郁藥；⑤西酞普蘭比例下降可能是因為被艾司西酞普蘭替代，氟西汀比例下降考慮與其半衰期較長、增加換藥或轉(zhuǎn)相后治療的困難有關(guān)。

SNRIs類藥物使用增加可能是因為其雙重機制：在緩解抑郁癥狀的同時也有助于改善焦慮、疼痛等伴隨癥狀［6］。Rodrigues-Amorim 等［7］綜述報告了度洛西汀治療抑郁癥的有效率超過80%，且耐受性良好。本研究中，度洛西汀處方比例總體呈上升趨勢，真實世界的處方情況與上述研究結(jié)論一致。此外，本研究中的患者均為住院患者，多數(shù)在門診接受過SSRIs治療，入院后為改善療效調(diào)整為SNRIs類藥物，與袁勇貴等［8］研究結(jié)果一致。米氮平的使用減少可能與其導(dǎo)致嗜睡、食欲增加、體重增加有關(guān)，有研究報道約16%的患者因不能耐受不良反應(yīng)而終止米氮平治療［9］。

阿戈美拉汀、伏硫西汀為作用機制新穎的抗抑郁藥。Cipriani等［10］對21種抗抑郁藥進(jìn)行薈萃分析，顯示阿戈美拉汀、伏硫西汀的療效和可接受度均優(yōu)于其他抗抑郁藥。相較于SSRIs和SNRIs類藥物，阿戈美拉汀具有改善失眠和性功能的優(yōu)勢［11-12］。伏硫西汀對抑郁癥患者有長期益處，其有效率和緩解率較高［13-14］。此外，藥物經(jīng)濟學(xué)研究顯示，與度洛西汀相比，阿戈美拉汀和伏硫西汀具有成本效果優(yōu)勢［15-16］。本研究中，上述藥物總體處方數(shù)量偏小，考慮與阿戈美拉汀經(jīng)歷原研藥退出市場、未納入醫(yī)保有關(guān)。曲唑酮有助于睡眠［9］，在真實世界的處方中也有一定比例，多為聯(lián)合治療使用。三環(huán)類、四環(huán)類抗抑郁藥物的處方多為既往慢性病患者的處方延續(xù)。

本研究中，單一抗抑郁藥治療與抗抑郁藥聯(lián)合治療的處方總體呈下降趨勢，考慮一方面源于單一用藥治療的局限性，另一方面抗抑郁藥的聯(lián)合治療可能會增加藥物不良反應(yīng)、加重病情［17］。本研究中，抗抑郁藥聯(lián)合心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥聯(lián)合心境穩(wěn)定劑及抗精神病藥的比例均上升，考慮原因：①調(diào)查對象均為病情相對較重的住院患者；②患者存在共病、軟雙相等特征；③患者存在精神病性癥狀。既往研究表明，在單相抑郁障礙的治療中，心境穩(wěn)定劑在諸多方面均可發(fā)揮重要作用，如抗抑郁藥治療無效、共病人格障礙、預(yù)防自殺、預(yù)防攻擊性和沖動性、可能的神經(jīng)保護(hù)作用以及降低患者的再入院率等［18-21］，對難治性抑郁癥同樣效果較好，并有助于預(yù)防轉(zhuǎn)躁［22］。抗精神病藥結(jié)合其作用在5-HT2A受體上的機制，均不同程度地表現(xiàn)出了抗躁狂、抗焦慮、抗抑郁、抗攻擊性及預(yù)防自殺的作用，美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)喹硫平、奧氮平、阿立哌唑作為抗抑郁藥的輔助治療用于臨床［23］。

本研究存在一定的局限性：考慮到北京及環(huán)京地區(qū)社會經(jīng)濟水平、醫(yī)保藥品目錄及相關(guān)政策、帶量采購政策、藥物種類配置的差異，本研究只對單中心的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性研究，且調(diào)查對象均為住院患者，未涵蓋兒童及老年患者，故研究結(jié)果存在一定的偏倚，不能適用于所有抑郁障礙患者。未來可利用大數(shù)據(jù)平臺進(jìn)一步擴大樣本量及樣本結(jié)構(gòu)，聯(lián)合多中心進(jìn)行研究，深入探討真實世界抑郁障礙藥物治療變化趨勢及治療結(jié)構(gòu)的問題。