2型糖尿病中醫(yī)證型與血尿酸、頸動脈粥樣硬化的相關(guān)性研究*

魏桂梅，趙璐，張珂珂

河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008

2型糖尿病(type 2 diabetes mellims，T2DM)是多病因引起的以血糖水平升高為特征的全身慢性代謝性終身疾病，不僅存在脂糖代謝異常，而且亦存在尿酸代謝異常。血尿酸水平升高可加速糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，高尿酸血癥還是T2DM患者腦卒中的前兆[1]。頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)是T2DM最常見的并發(fā)癥。研究表明，血尿酸在CAS形成過程中表現(xiàn)為促氧化作用，可促進血小板聚集及血栓形成，從而引起頸動脈內(nèi)膜增厚、硬化甚至動脈阻塞狹窄[2]。頸動脈硬化的狀況與心血管疾病的風(fēng)險增加相關(guān)。頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima media thickness，IMT)增厚早于斑塊形成，而粥樣斑塊直接證明IMT增厚是CAS的早期客觀無創(chuàng)性指標，直接反映全身動脈粥樣硬化的存在[3]。隨著中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，許多研究人員從生理學(xué)、病理學(xué)及免疫學(xué)等不同角度對T2DM中醫(yī)證型開展了客觀化研究，提高了T2DM的治療效果[4]。本研究通過對280例T2DM患者進行中醫(yī)辨證，旨在進一步探討T2DM中醫(yī)證候的分布規(guī)律、病機特點及中醫(yī)證型與血尿酸(serum uric acid，SUA)水平、CAS的關(guān)系，為提高臨床療效提供依據(jù)，同時也為中醫(yī)證型的客觀化研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析選取2017年1月至2018年12月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科確診為T2DM住院患者280例，其中男142例，女138例；年齡33.5～68.5(55.87±4.66)歲。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準①T2DM參照2013年版《中國2型糖尿病防治指南》的診斷標準[5]?？崭寡?fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)≥7.0 mmol·L-1，或葡萄糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1，或有典型的高血糖癥狀，隨機血糖≥11.1 mmol·L-1。②高尿酸血癥診斷[6]：在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，男性早晨空腹SUA>420 μmol·L-1，女性SUA>360 μmol·L-1。③CAS標準參照《超聲醫(yī)學(xué)》[7]：頸動脈IMT>1.2 mm，分叉處IMT≥1.3 mm，且增厚的內(nèi)膜向血管腔內(nèi)突出。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準參照《糖尿病中醫(yī)防治指南》的分型辨證標準，共分4種證型：痰(濕)熱互結(jié)證、熱盛傷津證、氣陰兩虛證、陰陽兩虛證[8]。

1.3 病例納入標準及排除標準納入標準：①符合西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；②年齡為30～70歲；③資料完整者[9]。排除標準：①Ⅰ期糖尿病患者、急性期腦梗死患者、繼發(fā)性高尿酸血癥者；②近期服用抑制高尿酸血癥、利尿劑、雌激素及影響尿酸代謝的藥物者；③合并嚴重肝腎功能異常、心功能不全、惡性腫瘤等嚴重疾病；④妊娠期或哺乳期婦女及治療期間備孕者[9]。

1.4 觀察指標及方法①收集入組研究對象的一般資料：包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病病程。②中醫(yī)辨證分型質(zhì)量控制：根據(jù)患者病史、臨床癥狀及體征，結(jié)合舌苔、脈象及望聞問切四診合參，以上判定均由兩名有經(jīng)驗的中醫(yī)內(nèi)科主治醫(yī)師共同判斷，并由一名主任醫(yī)師審核確定中醫(yī)證型。③實驗室指標包括：FPG、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1C，HbA1c)、SUA、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)?；颊咴诮掣哙堰适澄?12 h 后，于清晨空腹靜息狀態(tài)下采取肘正中靜脈血 5 mL，F(xiàn)PG采用葡萄糖氧化酶法檢測，HbAlc采用放射免疫酶法測定，SUA采用氧化酶法640全自動生化儀檢測，TG采用甘油磷酸氧化酶(GPO-PAP)法檢測，TC采用總膽固醇測定試劑(CHOD-PAP)法檢測。④IMT測定[10]：采用GEV7型彩色多普勒超聲診斷儀(探頭頻率7.0～11.0 MHz)。檢查部位包括雙側(cè)頸總動脈、分叉及頸內(nèi)動脈，觀察IMT，頸動脈管壁是否光滑，是否有斑塊形成，斑塊的部位、大小及回聲。檢查均由同一名醫(yī)生操作，每項指標均連續(xù)測量3次，取其平均值，分別記錄左側(cè)、右側(cè)IMT值。

2 結(jié)果

2.1 T2DM各中醫(yī)證型與一般資料比較280例T2DM患者的中醫(yī)證型占比由高到低為：氣陰兩虛證>痰(濕)熱互結(jié)證>陰陽兩虛證>熱盛傷津證，氣陰兩虛證(50.00%)占比最多。各中醫(yī)證型的年齡分布比較：其中陰陽兩虛證平均年齡最高，平均年齡最低者為痰(濕)熱互結(jié)證。各中醫(yī)證型的糖尿病病程分布比較：陰陽兩虛證病程最長，病程較短者為痰(濕)熱互結(jié)證。各中醫(yī)證型的BMI分布比較：痰(濕)熱互結(jié)證患者高于其他各證型，各證型組間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各中醫(yī)證型的性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 T2DM各中醫(yī)證型與一般資料比較

2.2 T2DM各中醫(yī)證型與血糖、血脂、SUA及IMT比較經(jīng)單因素方差分析，T2DM各中醫(yī)證型中SUA 由高到低為：陰陽兩虛證>氣陰兩虛證>痰(濕)熱互結(jié)證>熱盛傷津證；TC和TG由高到低為：陰陽兩虛證>氣陰兩虛證>痰(濕)熱互結(jié)證>熱盛傷津證，HbA1c由高到低為：陰陽兩虛證>熱盛傷津證>氣陰兩虛證>痰(濕)熱互結(jié)證；左側(cè)IMT值、右側(cè)IMT值由高到低為：陰陽兩虛證>氣陰兩虛證>痰(濕)熱互結(jié)證>熱盛傷津證，各證型組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 T2DM各中醫(yī)證型與血糖、血脂、SUA及IMT比較

2.3 T2DM合并高尿酸血癥及SUA正常者與IMT比較在T2DM合并高尿酸血癥患者中氣陰兩虛證、陰陽兩虛證的SUA水平明顯高于痰(濕)熱互結(jié)證和熱盛傷津證，左右側(cè)IMT值由高到低為：陰陽兩虛證>氣陰兩虛證>痰(濕)熱互結(jié)證>熱盛傷津證，各證型組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在血尿酸正常的情況下，T2DM各中醫(yī)證型的血尿酸水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩側(cè)IMT值由高到低均為：陰陽兩虛證>氣陰兩虛證>痰(濕)熱互結(jié)證>熱盛傷津證，各證型組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 T2DM合并高尿酸血癥及尿酸正常者與IMT比較

3 討論

糖尿病是我國中老年人的常見病和多發(fā)病，已成為嚴重威脅人們健康和生命的慢性疾病，糖尿病發(fā)病率、患病率和糖尿病患者數(shù)量在全球范圍內(nèi)呈逐年增長趨勢[11]。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟報告，2015年全球糖尿病患病率已高達8.8%，大約有4.15億患者，至2040年預(yù)測將增加至6.42億患者[12]。T2DM患者長期的糖脂代謝紊亂易引起微血管和大血管的并發(fā)癥，CAS是T2DM患者常見的并發(fā)癥之一[13]。

辨證論治是中醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢及特色，但中醫(yī)以臨床癥狀及四診合參對T2DM進行辨證施治難以滿足臨床實際需要?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法測定T2DM不同證型之間的客觀指標，對中醫(yī)證型及客觀化的辨證具有重要意義[14]。T2DM屬中醫(yī)“消渴”范疇，該病的發(fā)生常與先天稟賦不足、臟腑虧虛、過食肥甘厚味、勞倦過度、久病耗傷等多因素密切相關(guān)，以陰虛或氣虛為本，痰濁瘀血為標[15]。本研究顯示，T2DM的中醫(yī)證型以氣陰兩虛證患者最多，平均年齡最高及病程最長者均為陰陽兩虛證。糖尿病的早期以痰(濕)熱互結(jié)證、熱盛傷津證、氣陰兩虛證較為常見。隨著病情的進一步發(fā)展，以陰陽兩虛證為主，這與消渴病日久體耗、正氣漸衰、氣機逆亂、陰血漸傷、陰損及陽、久病入絡(luò)有關(guān)[16]。從糖尿病病程來看，痰(濕)熱互結(jié)證病程最短，熱盛傷津證、氣陰兩虛證緊隨其后，陰陽兩虛證病程最長，中醫(yī)證型有從痰(濕)熱互結(jié)證、熱盛傷津證、氣陰兩虛證至陰陽兩虛證發(fā)展的趨勢。以上提示，T2DM病情演變是一個由實轉(zhuǎn)虛的過程，早期以標實為主，而后虛實夾雜，日久則轉(zhuǎn)為虛證。陰陽兩虛證多見于糖尿病后期，此型病程延長，往往誘發(fā)各種并發(fā)癥。故在T2DM患病早期，積極進行有效治療可減緩疾病的進展及預(yù)防T2DM并發(fā)癥的發(fā)生[17]。

本研究顯示，T2DM后期患者陰陽兩虛證的HbA1c、TC、TG水平明顯高于其他證型，表明T2DM后期患者血糖控制不佳，患者多存在嚴重的胰島素抵抗使胰島素受體數(shù)量和質(zhì)量下降，導(dǎo)致胰島素分泌量代償性增加，促進肝臟合成TG及極低密度脂蛋白的增加，并使脂蛋白酶活性降低，從而減少了TG清除，導(dǎo)致血清中TC、TG水平升高。血糖及血脂升高均會導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)改變和功能發(fā)生障礙，從而引發(fā)T2DM心腦血管并發(fā)癥[18-19]。

T2DM合并高尿酸血癥的發(fā)病率為25.20%[20]。研究表明，高尿酸血癥是T2DM腦血管事件的重要預(yù)測指標，SUA水平每增加0.1 mmol·L-1，發(fā)生血管并發(fā)癥的危險性將增加28%[21]。T2DM的發(fā)病機制主要是胰島素抵抗和糖脂代謝異常，SUA是繼血糖、血脂及血壓之外的另一重要代謝指標。本研究顯示，4個中醫(yī)證型患者SUA升高最明顯的是氣陰兩虛證和陰陽兩虛證。結(jié)合T2DM的病程分析，氣陰兩虛證多見于T2DM早期，糖尿病早期已存在胰島素抵抗，可導(dǎo)致血清胰島素水平升高，高胰島素血癥可降低腎臟對尿酸的排泄，促進腎臟對尿酸的再吸收，導(dǎo)致尿酸水平升高[22]。陰陽兩虛證多見于T2DM后期，其血尿酸水平明顯高于其他證型，說明T2DM后期陰陽兩虛證患者胰島素抵抗嚴重，長期高血糖狀態(tài)使腎臟處于超負荷狀態(tài)，導(dǎo)致腎功能受損嚴重或腎小管缺血缺氧，使腎小管排泄尿酸的能力進一步減退。持續(xù)的高尿酸亦通過多種氧化應(yīng)激反應(yīng)使胰島細胞功能受損，加速胰島B細胞功能的衰竭，最終加重糖尿病病情，促進糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[23]。

本研究顯示，4個中醫(yī)證型IMT增厚程度最明顯的是氣陰兩虛證和陰陽兩虛證。T2DM患者飲食不節(jié)、長期恣食肥甘厚味，滯胃礙脾，中焦壅滯，脾氣呆滯，水谷精微運化失常則聚濕生痰，痰濁積久化熱，熱灼傷津，化燥傷陰，陰津虧虛，耗散氣陰。氣虛則無力推動血行，陰虛則無以載血，致血行瘀滯，痰濁與瘀血互相化生、互相搏結(jié)，久積在血傷絡(luò)，聚積于血管壁上固定不移，絡(luò)脈癥瘕有形可征，致使頸動脈內(nèi)膜不斷增厚，管腔阻塞、狹窄[24]。同時隨著年齡和病程的增加，身體內(nèi)脂代謝紊亂程度及血管老化程度逐漸加重，血管壁韌性和彈性降低，加之血尿酸升高后可通過多種氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝及炎癥反應(yīng)等途徑造成血管內(nèi)皮細胞損傷進一步加重。大量尿脂蛋白從受損內(nèi)皮細胞進入血管，沉積在血管內(nèi)膜壁上，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，增加氧自由基生成，促使IMT增厚和CAS形成[25]。CAS早期的表現(xiàn)為IMT增厚及隨后的CAS斑塊形成。IMT現(xiàn)已被公認為是CAS的一個敏感性客觀指標，同時亦是評估T2DM合并大血管病變的一個獨立指標。研究表明，高尿酸血癥不僅是引起CAS的獨立危險因素，還可加重T2DM本身的病變及微血管與大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[26]。本研究顯示，T2DM高尿酸血癥患者IMT增厚值明顯高于SUA正?；颊?，陰陽兩虛證患者的IMT增厚值明顯高于其他證型。臨床可將IMT和血尿酸的測定作為防治T2DM血管并發(fā)癥的參考指標。通過對T2DM患者進行定期監(jiān)測IMT和SUA，為早期預(yù)防或延緩T2DM患者相關(guān)并發(fā)癥提供臨床參考依據(jù)和新的方向[27]。

綜上所述，T2DM中醫(yī)證型以氣陰兩虛證最多，證型有從痰(濕)熱互結(jié)證、熱盛傷津證、氣陰兩虛證至陰陽兩虛證發(fā)展的趨勢。陰陽兩虛證患者的病程、HbAlc、SUA、血脂、IMT等客觀指標明顯高于其他證型，高尿酸血癥患者IMT增厚程度明顯高于血尿酸正常患者。將中醫(yī)證型與相關(guān)指標結(jié)合起來可更好地指導(dǎo)臨床診療，同時為中醫(yī)證型的客觀化研究提供參考依據(jù)。在T2DM的治療過程中，不僅要關(guān)注血糖及血脂，而且也應(yīng)盡早檢測SUA、IMT，達到早發(fā)現(xiàn)早治療的目的。由于本研究屬于回顧性分析，研究結(jié)果尚有待于前瞻性研究進一步佐證。