關(guān)于CRRT濾器清除率計(jì)算公式的驗(yàn)證和討論

廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所；國(guó)家藥品監(jiān)督管理局體外循環(huán)器械重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；廣州市生物醫(yī)用血液凈化材料研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 （廣東 廣州 510663）

內(nèi)容提要： 目的：驗(yàn)證一種更適用CRRT濾器產(chǎn)品清除率計(jì)算的公式。方法：按產(chǎn)品使用說(shuō)明書設(shè)置血液流速、透析液流速和超濾率，分別測(cè)定尿素、肌酐、磷酸氫二鉀和維生素B12四種物質(zhì)在血液出入口和透析液出口的濃度，用YY 0053-2016《血液透析及相關(guān)治療血液透析器、血液透析濾過(guò)器、血液濾過(guò)器和血液濃縮器》公式（使用血液側(cè)濃度）和需驗(yàn)證的公式（使用透析液側(cè)濃度）計(jì)算產(chǎn)品的清除率。結(jié)果：連續(xù)性血液透析使用血液側(cè)濃度計(jì)算的清除率偏差明顯高于使用透析液側(cè)濃度計(jì)算的清除率偏差。結(jié)論：對(duì)于CRRT濾器來(lái)說(shuō)，使用透析液側(cè)濃度的公式進(jìn)行清除率的計(jì)算偏差更小，更加準(zhǔn)確。

CRRT濾器產(chǎn)品現(xiàn)在臨床上一般是用于為危重癥患者綜合救治提供“腎臟支持”。具有穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，精準(zhǔn)的液體平衡系統(tǒng)，能清除體內(nèi)炎性介質(zhì)及重建人體免疫內(nèi)穩(wěn)狀態(tài)、保護(hù)重要臟器功能等特點(diǎn)。

目前行業(yè)內(nèi)CRRT濾器產(chǎn)品沒(méi)有專門的標(biāo)準(zhǔn)，只能參考YY 0053-2016《血液透析及相關(guān)治療血液透析器、血液透析濾過(guò)器、血液濾過(guò)器和血液濃縮器》[1]中的相關(guān)要求，比如清除率。但CRRT濾器的顯著特點(diǎn)為時(shí)間連續(xù)性（24h或接近24h不間斷治療），模擬腎臟的連續(xù)緩慢的清除機(jī)制，使血液中溶質(zhì)濃度和容量變化對(duì)患者身體的影響降到最低。其治療透析液流量一般不超過(guò)100mL/min。血液流量一般為20～500mL/min。

正是因?yàn)檫@個(gè)特點(diǎn)，用YY 0053中血液側(cè)物質(zhì)濃度計(jì)算清除率時(shí)，由于血液出口和血液入口濃度變化小，實(shí)驗(yàn)結(jié)果的系統(tǒng)誤差較大，本文基于透析膜兩側(cè)物質(zhì)守恒得原理，提出用透析液出口物質(zhì)濃度計(jì)算清除率，并進(jìn)行驗(yàn)證。

1.實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和樣品

試劑：尿素（分析純，含量≥99.0%，廣州化學(xué)試劑廠）；肌酐（分析純，含量≥99.0%，上海麥克林生化科技有限公司）；磷酸氫二鉀（分析純，含量≥98.0%，上海麥克林生化科技有限公司）；維生素B12（分析純，含量≥98.0%，阿拉?。Ｄ蛩販y(cè)定試劑盒（貝克曼庫(kù)爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（蘇州）有限公司），肌酐測(cè)定試劑盒（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司），磷測(cè)定試劑盒（貝克曼庫(kù)爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（蘇州）有限公司）。樣品：某公司生產(chǎn)的CRRT濾器A。

1.2 試驗(yàn)儀器

與該樣品配套使用的同一公司的CRRT設(shè)備，紫外可見分光光度計(jì)（Perkin Elmer，型號(hào)LAMBDA 365）；全自動(dòng)生化分析儀（Beckman Coulter K.K，型號(hào)AU480）。

1.3 試驗(yàn)過(guò)程

稱取適量的尿素、肌酐、磷酸氫二鉀和維生素B12試劑，加入到透析液中配制成模擬液（模擬液初始濃度見表1中CBI。濾器按使用說(shuō)明書進(jìn)行自動(dòng)預(yù)充后，將血液入口管路連接模擬液，血液出口管路連接廢液桶，透析液袋裝滿透析液。設(shè)置血液流速（QB）75～400mL/min 、透析液流速（QD）17～133mL/min和超濾率（QUF）（本實(shí)驗(yàn)超濾率均為0），在達(dá)到設(shè)定的流速范圍后，平穩(wěn)運(yùn)行后，使用采血針和真空采血管，在血液入口（CBI）、血液出口（CBO）和透析液出口（CUF）進(jìn)行取樣。對(duì)于尿素、肌酐和磷酸氫二鉀，使用全自動(dòng)生化儀和試劑盒進(jìn)行濃度測(cè)定，對(duì)于維生素B12，則使用紫外可見分光光度計(jì)，使用標(biāo)準(zhǔn)曲線法進(jìn)行濃度測(cè)定。維生素B12的標(biāo)準(zhǔn)曲線信息如表1和圖1所示?；貧w方程為Y=0.0256X＋0.0040，相關(guān)系數(shù)R=0.9999。

表1. 維生素B12標(biāo)準(zhǔn)曲線

圖1. 維生素B12標(biāo)準(zhǔn)曲線

2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

將所得各濃度值分別代入公式（1）和公式（2）計(jì)算各自的清除率和產(chǎn)品技術(shù)要求清除率指標(biāo)的相對(duì)偏差值。

血液側(cè)清除率計(jì)算公式

透析液側(cè)清除率計(jì)算公式

使用血液側(cè)濃度計(jì)算的清除率偏差為（-52.6%～15.1%），使用透析液側(cè)濃度計(jì)算的清除率偏差為（-4.6%～10.4%），且透析液側(cè)測(cè)量重現(xiàn)性好。詳見表2。

表2. 血液側(cè)和透析液側(cè)計(jì)算結(jié)果比較

3.討論

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可看出，使用透析液側(cè)計(jì)算公式所得清除率與指標(biāo)值的偏差遠(yuǎn)小于血液側(cè)計(jì)算公式所得的偏差，且偏差范圍也要更小。導(dǎo)致這種偏差，本文認(rèn)為有兩個(gè)原因。

3.1 治療原理

在CRRT中，透析液流量一般要遠(yuǎn)小于血流量（如QD=17mL/min，QB=150mL/min），在這種情況下透析液與血液之間的溶質(zhì)幾乎可以達(dá)到平衡，此時(shí)清除率主要與透析液流量和超濾率有關(guān)（本文實(shí)驗(yàn)中超濾率為0）。尤其是小分子溶質(zhì)，與透析液流量可成線性關(guān)系。微小的透析液流量變化可能就會(huì)引起清除率的變化。而常規(guī)血液透析因?yàn)橥肝鲆阂呀?jīng)達(dá)到較高流量，一般情況下遠(yuǎn)高于血液流量（如QD=500mL/min，QB=200mL/min），透析液側(cè)濃度尚未飽和，所以透析液流量的變化對(duì)清除率不會(huì)有太大影響，主要與血液流量有關(guān)[2]。

3.2 計(jì)算方法

首先，CRRT因?yàn)槭沁B續(xù)性緩慢的清除過(guò)程，所以其清除率一般要遠(yuǎn)低于常規(guī)血液透析，在同樣的允差范圍要求下，需要更高的準(zhǔn)確度。但是因?yàn)镼B遠(yuǎn)大于QD，此時(shí)，同樣的溶質(zhì)濃度測(cè)量誤差分別使用透析液側(cè)計(jì)算公式和血液側(cè)計(jì)算公式進(jìn)行清除率計(jì)算時(shí)（即分別以QD和QB為乘數(shù)進(jìn)行計(jì)算），顯然血液側(cè)所得的誤差要遠(yuǎn)大于透析液側(cè)。以濾器A的尿素（UREA）清除率實(shí)驗(yàn)結(jié)果為例：

由表3可見，血液側(cè)的誤差絕對(duì)值范圍從2.6%～102.8%，而透析液側(cè)的范圍則是0.3%～5.0%。使用透析液側(cè)計(jì)算的結(jié)果誤差更小結(jié)果更穩(wěn)定。

表3. 測(cè)量誤差對(duì)不同公式清除率計(jì)算的影響

4.驗(yàn)證

4.1 數(shù)學(xué)計(jì)算模型

上述實(shí)驗(yàn)使用的兩個(gè)計(jì)算公式，和它們之間的推導(dǎo)關(guān)系，在《血液凈化學(xué)》[2]中有詳細(xì)描述：

在《血液凈化學(xué)》[2]中連續(xù)性血液凈化原理-彌散清除中提到，“血液及透析液在空心纖維內(nèi)外進(jìn)行物質(zhì)交換時(shí)，血流量及透析液流量，以及物質(zhì)交換遵循物質(zhì)守恒原理。據(jù)此可得到下列公式”即公式（3）：

式中QBI、QBO、QDO、QDI——進(jìn)、出濾器血液及透析液流量；QUF——超濾液流量。

而透析液與血液的物質(zhì)交換也遵循物質(zhì)守恒原理。溶質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)清除量Js的計(jì)算公式如下。

血液側(cè)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)清除量

透析液側(cè)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)清除量

式中CBI,CBO,CDI及CDO——進(jìn)、出濾器血液及透析液的溶質(zhì)濃度。理論上說(shuō)，溶質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)量無(wú)論用公式（4）或者公式（5）計(jì)算都是可以的。

透析器的溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)率以物質(zhì)清除率K表示，Js=K×CBI。根據(jù)上述公式替換，測(cè)定血液及透析液中物質(zhì)濃度即可得出物質(zhì)清除率。

而尿素、肌酐、維生素B12、磷酸鹽等待測(cè)物質(zhì)在透析液中的溶質(zhì)濃度均為0，即CDI=0，則公式（7）簡(jiǎn)化為

根據(jù)透析液及血液的物質(zhì)交換遵循物質(zhì)守恒原理，無(wú)論從血液側(cè)還是透析液側(cè)計(jì)算都應(yīng)該都一致的。即清除率無(wú)論是用公式（6）或者公式（8）計(jì)算都是適宜的。當(dāng)QUF為0時(shí)，即QBI-QBO=QDO-QDI=QUF=0，即QBI=QBO，即QB，QDO=QDI，即QD，則清除率計(jì)算公式可以進(jìn)一步簡(jiǎn)化為：

4.2 相關(guān)性分析

用血液側(cè)和透析液側(cè)的清除率結(jié)果對(duì)兩個(gè)公式進(jìn)行相關(guān)性分析。如圖2所示，兩個(gè)公式的相關(guān)系數(shù)R=0.9846，可見兩個(gè)公式計(jì)算的清除率具有顯著的正相關(guān)性，與4.1中數(shù)學(xué)模型的推導(dǎo)符合。

5.結(jié)論

根據(jù)《血液凈化學(xué)》[2]中詳述的推導(dǎo)過(guò)程，理論上血液側(cè)和透析液側(cè)的清除率計(jì)算公式是一致。作為預(yù)期用途、原理特點(diǎn)等方面與常規(guī)血液透析器有明顯不同的產(chǎn)品，CRRT濾器使用YY 0053中血液側(cè)的清除率計(jì)算公式顯然無(wú)法準(zhǔn)確地表達(dá)其清除性能。作者還做了其他兩個(gè)型號(hào)的實(shí)驗(yàn)，從三個(gè)型號(hào)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果均可以看出，使用透析液側(cè)的公式進(jìn)行計(jì)算，偏差更小更穩(wěn)定?？紤]到這一點(diǎn)，推薦在CRRT濾器產(chǎn)品的清除率實(shí)驗(yàn)中選擇透析液側(cè)的計(jì)算公式。需要注意的是，本文中驗(yàn)證的是QUF=0的條件，可能不能代表QUF不為0的情況，需要另外進(jìn)行驗(yàn)證。

圖2. 血液側(cè)和透析液側(cè)清除率值的相關(guān)系數(shù)