乳腺髓樣癌與浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的臨床病理特征及預(yù)后比較

張玉杰，王新星，薛兵建，孫萌，李凱強(qiáng)，張亞娜，裴新紅

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 乳腺外科，河南 鄭州 450052)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，根據(jù)細(xì)胞形態(tài)、生長(zhǎng)和結(jié)構(gòu)模式，乳腺癌可分為21種不同的組織學(xué)類型，具有不同的生物學(xué)和病理特征、臨床表現(xiàn)和預(yù)后。乳腺髓樣癌(medullary breast carcinoma，MBC)是一種較為少見(jiàn)的乳腺癌組織學(xué)亞型，發(fā)病率為1%～5%，具有獨(dú)特的病理學(xué)特征和預(yù)后[1]。MBC較低的發(fā)病率使分析其臨床病理特征和預(yù)后相對(duì)困難。目前關(guān)于MBC的研究較少，且結(jié)果也有差異。浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinomas，IDC)是乳腺癌中最常見(jiàn)的亞型。本研究回顧性收集MBC和IDC患者的臨床資料進(jìn)行對(duì)比分析，評(píng)估兩者在臨床、病理以及預(yù)后方面的特點(diǎn)，以期為臨床診療工作提供經(jīng)驗(yàn)。

1 材料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2012年1月至2018年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的31例MBC患者的臨床資料，選取同期收治的104例IDC患者作為對(duì)照組。對(duì)所有患者均按照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)乳腺癌指南進(jìn)行相應(yīng)的診療措施，且具備完整的臨床和病理資料。排除以下患者：接受新輔助化療的患者、男性乳腺癌、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癥狀者、有同側(cè)或?qū)?cè)乳腺癌病史的患者以及因任何原因未完成相關(guān)治療者。收集所有患者的以下指標(biāo)：發(fā)病年齡、經(jīng)期狀態(tài)、乳腺癌家族史、病灶大小、組織學(xué)分級(jí)、雌激素受體(estrogen receptor，ER)狀態(tài)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)狀態(tài)、人表皮生長(zhǎng)因子2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)受體狀態(tài)、Ki-67增殖指數(shù)、P53表達(dá)情況、分子分型、上皮細(xì)胞鈣黏蛋白(E-cadherin)、脈管浸潤(rùn)情況、淋巴結(jié)狀態(tài)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和生存情況等。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研和臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)2012年WHO乳腺腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)[2]中指出具有髓樣特征的癌包括MBC、不典型髓樣癌及具有髓樣特征的一部分浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，本研究根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)選取出MBC患者；行免疫組織化學(xué)法檢測(cè)，ER、PR核染色細(xì)胞≥1S%即為陽(yáng)性，<1%為陰性表達(dá)。HER2受體檢測(cè)(+)者為陰性，(+++)者為陽(yáng)性，對(duì)(++)者行熒光原位雜交檢測(cè)；Ki-67增殖指數(shù)以15%為分界值，≥15%的認(rèn)為高表達(dá)，<14%為低表達(dá)；P53陽(yáng)性定義為至少有10%的癌細(xì)胞中有明顯的核染色，E-cadherin抗體用來(lái)測(cè)定黏附受體判斷E-cadherin是否陽(yáng)性表達(dá)[3]；根據(jù)Nottingham分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)明確組織學(xué)分級(jí)；依據(jù)2013年St.Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議專家共識(shí)[4]將乳腺癌分為4個(gè)亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER2陽(yáng)性型、三陰型。

1.3 隨訪情況結(jié)合電話、門診復(fù)查記錄和住院病歷資料對(duì)患者進(jìn)行隨訪，以手術(shù)后第1天為起始日期，隨訪截止至2020年6月1日，終止時(shí)間為死亡。隨訪時(shí)間14.5個(gè)月～101.0個(gè)月，中位隨訪時(shí)間53.5個(gè)月，隨訪成功率為100%。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征MBC患者的平均發(fā)病年齡為(48.06±8.24)歲，與IDC患者的平均發(fā)病年齡(48.88±8.52)歲相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.468，P>0.05)。MBC的病灶大小、Ki-67增殖指數(shù)和P53狀態(tài)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。MBC患者的ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、HER2受體狀態(tài)、E-cadherin表達(dá)情況、組織學(xué)分級(jí)、脈管浸潤(rùn)情況和淋巴結(jié)狀態(tài)、分子分型與IDC相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 乳腺髓樣癌與浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的臨床病理特征比較

2.2 生存情況MBC和IDC患者的5年無(wú)病生存率分別為82.8%和92.2%(χ2=2.555，P=0.110)。見(jiàn)圖1。MBC和IDC患者的5年總生存率分別為87.5%和94.4%(χ2=2.012，P=0.156)。見(jiàn)圖2。兩組無(wú)病生存率和總生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖1 MBC和IDC患者的無(wú)病生存曲線

圖2 MBC和IDC患者的總生存曲線

3 討論

MBC是乳腺癌的侵襲性和惡性亞型之一，通常具有獨(dú)特的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床病理特征?？紤]到乳腺IDC是最常見(jiàn)的乳腺癌亞型，而MBC是罕見(jiàn)的亞型之一，對(duì)其組織病理學(xué)和生存率有一些爭(zhēng)議，應(yīng)更多地關(guān)注這些惡性腫瘤。因此，本研究中，回顧性對(duì)比分析了MBC和IDC患者的臨床病理特征和預(yù)后。

本研究中，雖然MBC患者的平均年齡較小，但其與IDC的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果與Zangouri等[5]的研究結(jié)果相同。但是Wang等[6]研究表明，與IDC相比，MBC發(fā)生的年齡更小。上述研究差異可能與樣本量差異有關(guān)。關(guān)于MBC與IDC病灶大小的比較尚存爭(zhēng)議。Flucke等[7]發(fā)現(xiàn)，MBC組的病灶比IDC組小。然而，Zangouri等[5]研究結(jié)果顯示MBC和IDC之間在病灶大小方面無(wú)顯著差異，與本研究結(jié)果相同。

MBC通常有較高的組織學(xué)分級(jí)。穆坤等[8]研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)MBC處于組織學(xué)Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)，極少數(shù)為Ⅰ級(jí)患者。本研究中所有MBC均為Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)，無(wú)Ⅰ級(jí)者。較高的組織學(xué)分級(jí)表示細(xì)胞分化較低，患者通常預(yù)后也相對(duì)較差。ER、PR及HER2受體狀態(tài)是預(yù)測(cè)預(yù)后的因素，也是乳腺癌患者治療的基石。根據(jù)既往的研究，已知MBC的ER、PR、HER2受體表達(dá)頻率較低[9]。而在一些研究中，ER和PR的表達(dá)水平與IDC相比無(wú)任何差異[10]。但是Zangouri等[5]研究結(jié)果表明，MBC和IDC之間ER、PR和HER2受體三者均有明顯的差異。此外，Park等[11]也認(rèn)同MBC組的ER和PR受體表達(dá)率明顯低于IDC組。三陰性乳腺癌的定義是缺乏ER、PR和HER2，這種類型的癌癥與侵襲性的臨床行為和預(yù)后不良有關(guān)。本研究中MBC組分子亞型主要為三陰型，而IDC患者組主要為L(zhǎng)uminal型，三陰型僅占少數(shù)，兩組之間明顯不同。胡家永等[12]研究表明，與IDC患者相比，MBC患者三陰型乳腺癌占比明顯較高。此外，在一項(xiàng)針對(duì)MBC的研究中，三陰型乳腺癌占研究總?cè)藬?shù)的60.2%。三陰型乳腺癌已經(jīng)被證實(shí)為侵襲性的表型之一，缺乏相應(yīng)的內(nèi)分泌和靶向治療，患者的預(yù)后相對(duì)較差，生存期較短[8]。

E-cadherin是一種鈣依賴性的轉(zhuǎn)膜糖蛋白，形成細(xì)胞間的聯(lián)系，參與了細(xì)胞間黏附、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和上皮細(xì)胞增殖等調(diào)節(jié)機(jī)制，對(duì)細(xì)胞的侵襲能力起著潛在的拮抗作用。一些文獻(xiàn)資料顯示，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中E-cadherin水平下降的病例占52%[13]。在Romaniuk等[14]研究中75%的MBC表達(dá)E-cadherin。本研究中80.6%的MBC表達(dá)E-cadherin，而IDC組僅59.6%，兩組具有明顯的差異。E-cadherin低表達(dá)的腫瘤通常侵襲性更強(qiáng)，其表達(dá)和功能暫時(shí)降低可能與腫瘤細(xì)胞在血管和瘤周組織中的遷移和淋巴結(jié)受累有關(guān)。Flucke等[7]研究結(jié)果顯示，與IDC患者相比，MBC患者的淋巴結(jié)陰性率較高和脈管浸潤(rùn)率較低。李毅等[15]研究也表明，淋巴結(jié)陽(yáng)性的MBC患者僅占少數(shù)。本研究與其結(jié)果相似，MBC和IDC組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為25.8%和49.0%。

Ki-67是檢測(cè)腫瘤細(xì)胞增殖活性的指標(biāo)，對(duì)評(píng)價(jià)腫瘤的行為和預(yù)后具有重要意義。P53基因突變是引發(fā)腫瘤的機(jī)制之一，P53的表達(dá)為預(yù)后指標(biāo)之一。一般認(rèn)為P53的過(guò)表達(dá)和Ki-67增殖指數(shù)較高是不良預(yù)后的表現(xiàn)。本研究中MBC和IDC的Ki-67增殖指數(shù)和P53表達(dá)無(wú)明顯差異。這一結(jié)果與其他研究[14]不同，這個(gè)差異可能是由于研究人群不同導(dǎo)致，樣本量的差異可能也起到一定的作用。

目前，關(guān)于MBC的預(yù)后尚未達(dá)成一致意見(jiàn)。組織學(xué)分級(jí)較高、激素受體多為陰性和三陰型等特點(diǎn)是預(yù)后不良的表現(xiàn)。Oh等[16]研究顯示，盡管MBC具有侵襲性的病理特征，但其臨床結(jié)果良好。2013年，Cao等[17]在一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)女性的研究中，得出MBC表現(xiàn)出較IDC更少的攻擊行為和更好的預(yù)后。本研究中MBC與IDC的5年無(wú)病生存率和總生存率相比，兩組無(wú)明顯的差異。這個(gè)結(jié)果可能與E-cadherin的表達(dá)有關(guān)，但是關(guān)于MBC預(yù)后較好的機(jī)制研究仍缺乏，探討其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究。

本研究具有一定的局限性。由于樣本量較小，發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡的事件較少，因此，未進(jìn)行多因素分析影響預(yù)后的因素。此外，隨訪時(shí)間相對(duì)較短，可能造成無(wú)法觀察到明顯的差異。但是，本研究仍具有重要的臨床意義，因?yàn)镸BC發(fā)病率較低，且國(guó)內(nèi)針對(duì)MBC和IDC的比較研究較少。對(duì)于MBC的認(rèn)識(shí)主要來(lái)源于回顧性的研究，此研究可為臨床診療工作和患者管理提供經(jīng)驗(yàn)。

總之，MBC是一種少見(jiàn)的乳腺癌亞型，具有獨(dú)特的臨床病理特征。盡管MBC具有較高的組織學(xué)分級(jí)和三陰型乳腺癌比例較高等不良預(yù)后特征，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管浸潤(rùn)率較低，預(yù)后未必差于IDC。