美國(guó)生物藥上市后風(fēng)險(xiǎn)管理及對(duì)我國(guó)的啟示

李夢(mèng)穎 王峻霞 蔣蓉

摘 要 目的：借鑒美國(guó)生物藥上市后風(fēng)險(xiǎn)管理經(jīng)驗(yàn)，為我國(guó)生物藥上市后風(fēng)險(xiǎn)管理提供參考。方法：通過(guò)研究美國(guó)FDA發(fā)布的指南文件、網(wǎng)站信息等資料，對(duì)美國(guó)生物藥上市后風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)行分析，并以英夫利昔單抗為例介紹其具體實(shí)施情況，總結(jié)其管理特點(diǎn)并提出對(duì)我國(guó)生物藥上市后風(fēng)險(xiǎn)管理的啟示及相關(guān)建議。結(jié)果與結(jié)論：美國(guó)生物藥上市后的風(fēng)險(xiǎn)管理主要包括“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與降低策略（REMS）”“上市后研究和臨床試驗(yàn)制度”兩方面，其中后者包括上市后要求（PMR）和上市后承諾（PMC）兩類。以英夫利昔單抗為例，該藥自1998年8月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市后，其生產(chǎn)廠家于2009年向FDA提交了REMS并獲批，并先后5次提出上市后研究和臨床試驗(yàn)?？芍绹?guó)生物藥上市后風(fēng)險(xiǎn)管理是由FDA通過(guò)出臺(tái)具體指南，鼓勵(lì)多角色參與風(fēng)險(xiǎn)管理，實(shí)現(xiàn)與患者的有效溝通，對(duì)生物藥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)管，以降低生物藥的使用風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于生物藥而言，我國(guó)尚未制定系統(tǒng)、具體的實(shí)施細(xì)則和指南，在上市后風(fēng)險(xiǎn)管理方面仍存在欠缺。建議我國(guó)可借鑒美國(guó)對(duì)生物藥上市后風(fēng)險(xiǎn)管理的措施和制度，盡可能吸納利益相關(guān)方參與上市后管理，通過(guò)與患者進(jìn)行有效溝通以提升患者用藥風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，并且進(jìn)一步完善上市后研究管理制度，保障患者用藥安全。

關(guān)鍵詞 美國(guó);生物藥;上市后風(fēng)險(xiǎn)管理;啟示

中圖分類號(hào) R951;S859.79+7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）07-0776-06

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To learn from the experience of post-marketing risk management of biopharmaceuticals in the United States， and to provide reference for post-marketing risk management of biopharmaceuticals in China. METHODS： By studying guidance documents and website information issued by FDA， the risk management of biopharmaceuticals after marketing in the United States was analyzed. Taking infliximab as an example， the specific implementation situation was introduced， the management characteristics were summarized， and the enlightenment and relevant suggestions were put forward for the risk management of biopharmaceuticals after marketing in China. RESULTS & CONCLUSIONS： The post-marketing risk management of biopharmaceuticals in the United States mainly includes two aspects as “risk evaluation and mitigation strategy （REMS）” and “post-marketing study and clinical trials system”. The latter included post-marketing requirement （PMR） and post-marketing commitment （PMC）. Taking infliximab as an example， since it was approved by FDA in August 1998， its manufacturer submitted REMS to FDA in 2009 and obtained approval， and proposed post-marketing studies and clinical trials for five times. It can be seen that FDA has issued specific guidelines for post-marketing risk management of biopharmaceuticals to encourage multi-role participation in risk management， realize effective communication with patients， and continuously supervise the risk of biopharmaceuticals， so as to reduce the risk of the use of biopharmaceuticals. For biopharmaceuticals， China has not yet formulated systematic and specific implementation rules and guidelines， and there is still lack in post-marketing risk management. It is suggested that China can learn from the measures and system of post-marketing risk management of biopharmaceuticals in the United States， involve stakeholders in post-marketing management， enhance patients awareness of drug use risks through effective communication， and further improve the post-marketing research management system to guarantee patients safety of drug use.

KEYWORDS? ?United States; Biopharmaceuticals; Post-marketing risk management; Enlightenment

自1982年全球首個(gè)生物技術(shù)藥物重組胰島素上市以來(lái)，經(jīng)過(guò)近40年的發(fā)展，目前已有細(xì)胞因子、重組酶和激素、單克隆抗體、融合蛋白、基因治療藥、細(xì)胞治療產(chǎn)品和基因工程疫苗等200多種生物藥上市[1]，這些生物藥在癌癥和遺傳性疾病等諸多嚴(yán)重疾病的治療中發(fā)揮著重要且關(guān)鍵的作用。與一般小分子化學(xué)藥相比，生物藥分子量大且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其作用方式的特殊性與結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性使得其存在潛在安全問(wèn)題，尤其是免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)較大，因而生物藥上市后需要更為嚴(yán)格的監(jiān)管，而上市后監(jiān)管則是其監(jiān)管的重要方式。本文以英夫利昔單抗為例，通過(guò)研究其在美國(guó)上市后的風(fēng)險(xiǎn)管理，探究美國(guó)生物藥上市后的風(fēng)險(xiǎn)管理策略，為我國(guó)生物藥上市后風(fēng)險(xiǎn)管理提供參考。

1 美國(guó)生物藥上市后風(fēng)險(xiǎn)管理概述

藥物上市后風(fēng)險(xiǎn)管理是指運(yùn)用多學(xué)科方法對(duì)已上市的藥品實(shí)行記載、監(jiān)控、評(píng)價(jià)和干預(yù)其不良反應(yīng)的過(guò)程[2]。由于通過(guò)臨床試驗(yàn)藥品的嚴(yán)重藥物不良事件相對(duì)罕見(jiàn)，在臨床試驗(yàn)中通常難以被揭示，故必須加強(qiáng)藥品上市后管理，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)中未確定的低發(fā)生率不良反應(yīng)、藥物長(zhǎng)期效應(yīng)以及藥物相互作用等，降低其對(duì)人類健康的損害。目前，美國(guó)針對(duì)藥物上市后的風(fēng)險(xiǎn)采取了多種手段進(jìn)行管理，對(duì)于生物藥而言，與其他藥品相似，美國(guó)FDA進(jìn)行上市后風(fēng)險(xiǎn)管理的措施主要包括“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與降低策略（Risk evaluation and mitigation strategy，REMS）”和“上市后研究和臨床試驗(yàn)”（Post- marketing clinical trial and study）兩方面。

1.1 REMS

1.1.1 REMS的定義 REMS是美國(guó)FDA用于管理與藥品相關(guān)的已知或潛在的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)而要求的一項(xiàng)程序。2007年，美國(guó)《食品和藥品管理修正法案》（The Food and Drug Administration Amendments Act，F(xiàn)DAAA）授權(quán)FDA實(shí)施REMS，將其作為一項(xiàng)必要的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，以確保藥品收益大于其風(fēng)險(xiǎn)[3]。REMS旨在幫助減少藥品特定嚴(yán)重不良事件的發(fā)生或減輕其發(fā)生的嚴(yán)重程度。制藥企業(yè)在向FDA提交REMS后，需根據(jù)REMS中的要素（詳見(jiàn)“1.1.2”項(xiàng)下）開(kāi)發(fā)并提供相應(yīng)培訓(xùn)，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理溝通以支持REMS系統(tǒng)順利運(yùn)作，確保醫(yī)療保健服務(wù)者（Health care providers，HCPs）、患者等遵守REMS，并定期向FDA提交REMS評(píng)估報(bào)告。而FDA在審查REMS評(píng)估報(bào)告或其他信息后，若確定不再需要REMS中的措施來(lái)確保藥物的收益大于其風(fēng)險(xiǎn)，則可能會(huì)撤回已批準(zhǔn)的REMS或刪除其中的某些要素。

1.1.2 REMS的要素 REMS包括用藥指南、溝通計(jì)劃、確保安全使用要素、實(shí)施系統(tǒng)和評(píng)估報(bào)告提交時(shí)間表等5個(gè)要素內(nèi)容[4]。根據(jù)FDAAA要求，REMS可包括前4個(gè)要素中的1個(gè)或多個(gè)，而評(píng)估報(bào)告提交時(shí)間表則是必備要素。

其中，用藥指南是指在開(kāi)具處方時(shí)向患者發(fā)放的確保藥物安全有效的指導(dǎo)文件，其內(nèi)容須經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，包括藥品名稱、重要安全信息、藥品使用說(shuō)明、用藥禁忌證、用法用量、注意事項(xiàng)以及患者應(yīng)當(dāng)采取的預(yù)防不良事件的重要措施等。溝通計(jì)劃是指申請(qǐng)人制定并實(shí)施的、提供給HCPs、用于告知REMS所涉及的用藥安全性風(fēng)險(xiǎn)信息的工具，包括風(fēng)險(xiǎn)信息、與REMS計(jì)劃操作和要求相關(guān)的信息等。確保安全使用要素是指確保藥物安全和正確使用的基本要求，包括處方醫(yī)師認(rèn)證要求，用藥患者登記要求等。為確保這些要素的實(shí)施，可以在REMS中實(shí)施系統(tǒng)部分提出合理的步驟與措施[5]。

評(píng)估報(bào)告提交時(shí)間表是申請(qǐng)人根據(jù)其制定的REMS評(píng)估計(jì)劃，定期向FDA提交評(píng)估報(bào)告的時(shí)間安排。該評(píng)估報(bào)告包括申請(qǐng)人擬評(píng)估REMS績(jī)效的指標(biāo)、數(shù)據(jù)源和方法，以及REMS對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)和患者的影響等[6]。通過(guò)審查評(píng)估報(bào)告，美國(guó)FDA將確定REMS是否實(shí)現(xiàn)了預(yù)期目標(biāo)、其風(fēng)險(xiǎn)管理策略是否需要修改等內(nèi)容。

1.1.3 實(shí)施REMS的考量要素 無(wú)論是生物藥還是化學(xué)藥，并不是所有藥品都可以實(shí)施REMS。對(duì)于哪些藥品應(yīng)實(shí)施REMS，美國(guó)FDA通常會(huì)綜合考慮藥品創(chuàng)新程度、療效和安全性等因素。具體而言，包括可能與藥物有關(guān)的任何已知或潛在不良事件的嚴(yán)重性以及此類事件在適應(yīng)證人群中的發(fā)生率、藥品用于適應(yīng)證的預(yù)期效果、適應(yīng)證的嚴(yán)重程度、是否為新的分子實(shí)體、預(yù)期用藥周期或?qū)嶋H治療時(shí)間、估計(jì)可能使用該藥品的人群數(shù)量[7]。截至2020年6月底，F(xiàn)DA現(xiàn)存批準(zhǔn)的58項(xiàng)REMS中，共涉及13個(gè)生物藥[8]。

1.2 上市后研究和臨床試驗(yàn)

1.2.1 定義與類型 2007年，F(xiàn)DAAA第901條授權(quán)FDA對(duì)批準(zhǔn)的藥品和生物制品提出上市后研究和臨床試驗(yàn)的要求，而對(duì)于這類“研究和臨床試驗(yàn)”，美國(guó)《食品藥品管理補(bǔ)充法案》（2007年）將其區(qū)分為“研究（Study）”和“臨床試驗(yàn)（Clinical trials）”兩類，并最終統(tǒng)一界定為藥品的“上市后研究和臨床試驗(yàn)制度”，簡(jiǎn)稱為“上市后研究”[9]。具體而言，上市后研究包括“上市后要求（Postmarketing requirements，PMR）”和“上市后承諾（Postmarketing commitments，PMC）”兩種：前者是指申請(qǐng)人需要進(jìn)行的藥品上市后所有必需的研究或臨床試驗(yàn);后者是指申請(qǐng)人與FDA商定后同意進(jìn)行的藥品上市后的研究或臨床試驗(yàn)，其通常沒(méi)有法規(guī)強(qiáng)制要求。此外，F(xiàn)DAAA授權(quán)FDA監(jiān)督藥品和生物制品申請(qǐng)人的PMR/PMC進(jìn)展情況[10]。

1.2.2 PMR與PMC考量要素 在批準(zhǔn)新藥上市后，美國(guó)FDA會(huì)對(duì)與用藥相關(guān)的已知的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。如果已知數(shù)據(jù)提示其存在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的潛在可能性，F(xiàn)DA將會(huì)對(duì)所批準(zhǔn)上市藥品的持有人提出進(jìn)一步開(kāi)展上市后研究的要求，即PMR;藥品持有人需承諾開(kāi)展研究，以收集有關(guān)藥品安全性、有效性或最佳用藥方式等信息。

需要注意的是，只有獲批藥品在被評(píng)估或識(shí)別為具有 “嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)”時(shí)，F(xiàn)DA才會(huì)將相應(yīng)要求視為PMR;未被評(píng)估或識(shí)別為具有“嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)”的藥品，在FDA與藥品持有人商定同意后會(huì)將相應(yīng)要求視為PMC[10]。此外，在上市后研究或臨床試驗(yàn)過(guò)程中，F(xiàn)DA會(huì)要求收集特定的不良事件案例、定期匯總和評(píng)估不良事件信息、按年度提交研究進(jìn)展報(bào)告等，從而加強(qiáng)上市后藥物警戒管理，監(jiān)督PMC實(shí)施。

2 以英夫利昔單抗為例的上市后風(fēng)險(xiǎn)管理要求

2.1 英夫利昔單抗簡(jiǎn)介

英夫利昔單抗最早由Centocor Ortho生物技術(shù)公司（該公司于1999年被強(qiáng)生公司收購(gòu)）研發(fā)，于1998年8月經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，商品名為類克（Remicade）。該藥是一種腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑，通過(guò)阻斷TNF的活性來(lái)抑制免疫系統(tǒng)，用于治療克羅恩病、兒科克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、兒科潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎以及斑塊狀銀屑病等[11]。2016年以來(lái)，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)Celltrion公司、三星生物制藥、輝瑞制藥、安進(jìn)公司的英夫利昔單抗類似藥上市，詳見(jiàn)表1。

英夫利昔單抗最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為感染（如上呼吸道、鼻竇炎和咽炎等）、輸液相關(guān)反應(yīng)、頭痛和腹痛，發(fā)生率>10%[11-15];重大不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)為嚴(yán)重感染（如活動(dòng)性肺結(jié)核，包括潛伏性肺結(jié)核的再激活）、侵入性真菌感染（包括組織胞漿菌病、球菌?。┮约凹?xì)菌、病毒和其他由于機(jī)會(huì)性病原體引起的感染等。此外，該藥的另一類嚴(yán)重不良反應(yīng)為淋巴瘤及其他惡性腫瘤，已發(fā)現(xiàn)有報(bào)道病例[11-15]。

2.2 英夫利昔單抗的REMS

在2007年開(kāi)始實(shí)施REMS后，Centocor Ortho公司于2009年11月向美國(guó)FDA提交類克的REMS并獲批準(zhǔn)，其目的在于通過(guò)提醒和警告HCPs與使用類克相關(guān)且未被識(shí)別的組織胞漿菌病和其他侵襲性真菌感染，并就此風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行患者教育[16]。該REMS共包括用藥指南、溝通計(jì)劃和評(píng)估報(bào)告提交時(shí)間表3個(gè)要素。值得一提的是，對(duì)生物類似藥而言，F(xiàn)DA要求當(dāng)原研藥具有REMS時(shí)，類似藥也必須具有REMS，并建議與原研藥共享使用同一個(gè)的REMS，否則應(yīng)在類似藥與原研藥各自不同的REMS中具有相同的目標(biāo)和要求。

2.2.1 用藥指南 類克的用藥指南中列出9個(gè)主要問(wèn)題，包括關(guān)于類克的最重要信息（Most important information）、類克產(chǎn)品介紹、不宜接受類克治療的人群、在使用類克過(guò)程中與醫(yī)師保持溝通的建議、如何使用類克、使用類克時(shí)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)、使用類克時(shí)的注意事項(xiàng)、類克的主要成分和其他信息等。以此幫助患者了解藥品以及使用注意事項(xiàng)、存在的不良反應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)。例如在類克用藥指南的最重要信息一欄中，強(qiáng)調(diào)關(guān)于該藥品最重要的風(fēng)險(xiǎn)信息是導(dǎo)致感染和腫瘤的嚴(yán)重副作用;在使用前，患者需要向醫(yī)師說(shuō)明身體健康情況（包括患過(guò)任何類型的腫瘤），以便醫(yī)師評(píng)估患者的健康狀況;在使用過(guò)程中，患者需要注意時(shí)刻與醫(yī)師保持必要的溝通，當(dāng)患者出現(xiàn)任何感染的跡象時(shí)，必須馬上告知醫(yī)師。

REMS要求每次使用英夫利昔單抗時(shí)，醫(yī)務(wù)人員都要向患者發(fā)放一份用藥指南。Centocor Ortho公司需向醫(yī)療機(jī)構(gòu)的輸液中心（以下簡(jiǎn)稱“輸液中心”）提供最新的指南，并在銷售包裝盒上注明“向患者提供用藥指南”字樣。

2.2.2 溝通計(jì)劃 溝通計(jì)劃的對(duì)象是HCPs，主要通過(guò)REMS網(wǎng)站、發(fā)放教育材料等工具開(kāi)展。英夫利昔單抗的網(wǎng)站地址為www.remicade.com，該網(wǎng)站主要向患者介紹類克，包括“了解類克” “繼續(xù)使用類克”以及“類克的輸液過(guò)程”等欄目。

根據(jù)REMS要求，Centocor Ortho公司發(fā)放的教育材料有面向醫(yī)療保健服務(wù)者、輸液中心、患者等不同群體的信件和指南，主要內(nèi)容均圍繞使用英夫利昔單抗存在的風(fēng)險(xiǎn)和注意事項(xiàng)，但在面向群體、信件框架和主要內(nèi)容方面存在差異，詳見(jiàn)表2。

2.2.3 評(píng)估報(bào)告提交時(shí)間表 根據(jù)REMS計(jì)劃，Centocor Ortho 公司需從REMS批準(zhǔn)之日起18個(gè)月、3年和7年時(shí)向美國(guó)FDA提交REMS評(píng)估。并且為便于提供盡可能多的信息，同時(shí)留出合理的時(shí)間準(zhǔn)備提交，美國(guó)FDA要求每項(xiàng)評(píng)估的提交時(shí)間不早于評(píng)估的提交截止日期前60天，且不晚于截止日期。

而英夫利昔單抗REMS由于其用藥指南于2011年2月修訂更新，后經(jīng)FDA審查確定英夫利昔單抗不再需要REMS來(lái)確保其收益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，故于2011年8月被FDA撤回。

2.3 英夫利昔單抗的上市后研究

自英夫利昔單抗首次上市以來(lái)，美國(guó)FDA先后5次向Centocor Ortho公司提出PMR和PMC要求，共涉及8個(gè)方面的研究[17]，詳見(jiàn)表3。

2.3.1 第1次PMR FDA第1次提出的PMR是增強(qiáng)藥物警戒管理，用于報(bào)告使用英夫利昔單抗治療的兒童、青少年和青年人（年齡不超過(guò)30歲）發(fā)生惡性腫瘤不良反應(yīng)的信息。FDA要求Centocor Ortho公司主動(dòng)詢問(wèn)不良反應(yīng)報(bào)告者以獲得與惡性腫瘤診斷有關(guān)的未知臨床信息，同時(shí)要求加快向FDA報(bào)告初始和后續(xù)信息。該項(xiàng)研究計(jì)劃長(zhǎng)達(dá)10年，以收集、分析數(shù)據(jù)從而確定惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。該項(xiàng)研究原本預(yù)計(jì)2020年3月完成，但目前仍正在進(jìn)行中。

2.3.2 第2次PMC FDA第2次提出的研究為PMC，主要針對(duì)患有克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎的孕婦，對(duì)其在懷孕期間使用英利昔單抗的情況進(jìn)行前瞻性和觀察性的登記研究，評(píng)估了使用英夫利昔單抗的妊娠風(fēng)險(xiǎn)。該項(xiàng)研究結(jié)果已于2013年提交。

2.3.3 第3次PMC 這一次，Centocor Orth公司同意在美國(guó)進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性、多中心的注冊(cè)，主要針對(duì)4 000名在美國(guó)使用英夫利昔單抗的成人銀屑病患者。研究計(jì)劃收集有關(guān)患者特征、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)等數(shù)據(jù)，以描述和評(píng)估包括嚴(yán)重感染、結(jié)核病、自身免疫反應(yīng)和死亡等嚴(yán)重不良事件以及其他不良事件的發(fā)生率。目前，該項(xiàng)研究由于患者招募困難被推遲，但仍在進(jìn)行中。

2.3.4 第4次PMC 在FDA第4次提出的PMC中，Centocor Ortho公司針對(duì)0～19歲的克羅恩病兒童患者，通過(guò)設(shè)計(jì)和實(shí)施正在接受英夫利昔單抗治療的患者登記表，收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、疾病特征、同期用藥史等信息，以獲得長(zhǎng)期臨床療效和安全性信息。目前，該項(xiàng)研究計(jì)劃正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2027年完成。

2.3.5 第5次PMR和PMC FDA第5次共提出的4項(xiàng)研究計(jì)劃，具體如下：第1項(xiàng)PMR通過(guò)調(diào)查患者病理樣本進(jìn)行長(zhǎng)期評(píng)估的研究，以確定易使炎癥性腸病患者發(fā)展為肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的基因突變和其他生物標(biāo)志物，該研究于2019年完成但尚未提交結(jié)果;第2項(xiàng)PMR是擴(kuò)大兒科炎癥性腸病登記，計(jì)劃將潰瘍性結(jié)腸炎和不明原因結(jié)腸炎的兒科患者包括在內(nèi)，該計(jì)劃目前正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2045年12月完成;第3項(xiàng)PMR是安全性和藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)，以評(píng)估兒科潰瘍性結(jié)腸炎和兒科克羅恩病患者最低用藥劑量，目前該研究由于入組人數(shù)過(guò)少而處于延遲狀態(tài);第4項(xiàng)是PMC，計(jì)劃使用新測(cè)定方法分析來(lái)自兒科炎癥性腸病登記樣本，目前該研究正在進(jìn)行中，并預(yù)計(jì)2045年12月完成。

3 美國(guó)生物藥上市后風(fēng)險(xiǎn)管理特點(diǎn)

與小分子化學(xué)藥不同，生物藥的不良反應(yīng)更多由其藥效學(xué)效應(yīng)和個(gè)體免疫反應(yīng)引起，故生物藥的潛在不良反應(yīng)更頻繁地涉及血栓、感染、全身炎癥反應(yīng)和良性、惡性或不確定性腫瘤等[18]。故相對(duì)于化學(xué)藥，美國(guó)在生物藥上市后風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測(cè)中也更為嚴(yán)格，持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)。

3.1 多角色參與風(fēng)險(xiǎn)管理

從FDA實(shí)行的REMS來(lái)看，美國(guó)生物藥上市后風(fēng)險(xiǎn)管理由多角色參與，包括政府部門(mén)、制藥企業(yè)、輸液中心、醫(yī)療保健服務(wù)者以及患者等多個(gè)利益相關(guān)方。其中，F(xiàn)DA制定相應(yīng)規(guī)定和指南，由藥品評(píng)估與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）的風(fēng)險(xiǎn)管理部（Division of Risk Management，DRM）協(xié)調(diào)生物制品評(píng)估和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）統(tǒng)籌生物藥上市后風(fēng)險(xiǎn)管理，包括所有REMS的評(píng)審、修訂和評(píng)估等[19];制藥企業(yè)承擔(dān)其產(chǎn)品上市后風(fēng)險(xiǎn)的教育和培訓(xùn)責(zé)任，提供教育材料，以提高用藥者對(duì)生物藥使用風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)水平;輸液中心每當(dāng)使用藥品時(shí)都需要向患者發(fā)放用藥指南，確?；颊邔?duì)所用藥物的充分了解以及對(duì)生物藥風(fēng)險(xiǎn)性的警覺(jué);HCPs保持與患者的充分溝通，提供生物藥的咨詢途徑，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，降低藥物風(fēng)險(xiǎn)的損害。而與化學(xué)藥不同的是，生物藥的REMS中致力于登記所有患者，要求盡可能確保每一位患者都注冊(cè)參加REMS計(jì)劃，以進(jìn)一步支持生物藥長(zhǎng)期的安全使用研究。

3.2 與患者有效溝通

美國(guó)FDA通過(guò)用藥指南向患者傳達(dá)生物藥的信息和相關(guān)注意事項(xiàng)，以確保患者對(duì)所用藥物有一定認(rèn)識(shí);同時(shí)，要求制藥企業(yè)通過(guò)REMS，確保HCPs和患者在整個(gè)用藥過(guò)程時(shí)刻保持溝通，HCPs須向患者說(shuō)明生物藥的特殊性，以及生物藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)等相關(guān)信息。值得一提的是，與化學(xué)藥不同，由于生物藥在免疫原性方面存在的風(fēng)險(xiǎn)，故在與患者溝通的過(guò)程中，REMS更加強(qiáng)調(diào)對(duì)患者的定期檢查，以便時(shí)刻關(guān)注患者的自身免疫、感染以及過(guò)敏等情況。此外，HCPs需提供有效的患者咨詢途徑，并提醒患者用藥過(guò)程中的注意事項(xiàng)，了解患者用藥后情況，及時(shí)監(jiān)測(cè)并報(bào)告患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。同時(shí)，制藥企業(yè)需建立專門(mén)的產(chǎn)品網(wǎng)站，提供聯(lián)系方式和患者反饋系統(tǒng)，通過(guò)多途徑的溝通交流，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，支持REMS系統(tǒng)的運(yùn)作。

3.3 加強(qiáng)上市后研究，進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)和評(píng)估

筆者通過(guò)對(duì)2016-2020年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的化學(xué)藥和生物藥開(kāi)展上市后研究的情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較后發(fā)現(xiàn)，相較于化學(xué)藥平均5 423天的上市后研究持續(xù)周期，生物藥上市后研究平均周期為6 507天，可見(jiàn)對(duì)生物藥的上市后風(fēng)險(xiǎn)更強(qiáng)調(diào)持續(xù)、長(zhǎng)期的監(jiān)測(cè)和管理。而FDA通過(guò)要求生物藥上市申請(qǐng)人實(shí)施上市后研究，可以有效彌補(bǔ)新藥上市時(shí)存在未被發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)的缺陷;另一方面，通過(guò)評(píng)估已知的嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)相應(yīng)不良事件加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，確?；颊哂盟幇踩?。并且生物藥上市申請(qǐng)人每年按時(shí)提交研究進(jìn)展報(bào)告，可進(jìn)行長(zhǎng)期持續(xù)監(jiān)測(cè)與評(píng)估，以降低生物藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，F(xiàn)DA在REMS中亦要求申請(qǐng)人定時(shí)提交風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，以保證對(duì)上市生物藥長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)的監(jiān)管。

4 我國(guó)生物藥上市后風(fēng)險(xiǎn)管理的現(xiàn)狀與改進(jìn)

4.1 我國(guó)上市后風(fēng)險(xiǎn)管理現(xiàn)狀及問(wèn)題

2019年，我國(guó)新修訂的《藥品管理法》中第七十七條提出，“藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)制定上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，開(kāi)展上市后研究，加強(qiáng)持續(xù)管理”[20]。在其配套規(guī)章《藥品注冊(cè)管理辦法》第三十九條中規(guī)定，“藥品審評(píng)中心必要時(shí)需在藥品注冊(cè)證書(shū)的附件中附藥品上市后研究要求”[21]。

在宏觀層面，盡管我國(guó)通過(guò)法律法規(guī)對(duì)藥品上市后管理做出了要求，但目前我國(guó)上市后風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)主要集中在藥物警戒制度的建設(shè)，對(duì)于上市后研究的具體要求，我國(guó)尚未制定系統(tǒng)、具體的實(shí)施細(xì)則和指南。在微觀層面，由于我國(guó)醫(yī)患之間因醫(yī)藥專業(yè)性導(dǎo)致的溝通困難以及信息不對(duì)稱問(wèn)題仍然十分嚴(yán)重，制藥企業(yè)與醫(yī)療服務(wù)提供方進(jìn)行有關(guān)產(chǎn)品的學(xué)術(shù)交流較少等問(wèn)題的存在，我國(guó)目前的醫(yī)療衛(wèi)生體系仍缺乏覆蓋制藥企業(yè)、醫(yī)院、藥師、患者等在內(nèi)的溝通機(jī)制與平臺(tái)，難以從微觀層面做好上市后風(fēng)險(xiǎn)管理。尤其對(duì)于生物藥而言，其在我國(guó)上市時(shí)間較短，且正處于密集研發(fā)與申報(bào)的階段，對(duì)于其上市后管理的要求，應(yīng)積極發(fā)揮各利益相關(guān)者作用，建立上市后安全風(fēng)險(xiǎn)管理與評(píng)價(jià)的科學(xué)體系。

4.2 美國(guó)相關(guān)管理經(jīng)驗(yàn)的啟示及相應(yīng)建議

4.2.1 鼓勵(lì)多方參與風(fēng)險(xiǎn)管理，及時(shí)報(bào)告不良反應(yīng) 對(duì)生物藥的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行上市后評(píng)估需要各種各樣的數(shù)據(jù)來(lái)源，包括從患者登記到就診的記錄以及紙質(zhì)或電子治療數(shù)據(jù)等。目前，我國(guó)正在建立以藥品上市許可持有人（MAH）為主體的上市后管理和藥物警戒管理體系。在當(dāng)前生物藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展階段，單抗類藥物、生物類似藥等陸續(xù)上市，而在醫(yī)療機(jī)構(gòu)、患者等對(duì)生物藥的認(rèn)知度不高的背景下，建議我國(guó)規(guī)定MAH在承擔(dān)主體責(zé)任的同時(shí)，應(yīng)盡可能吸納利益相關(guān)方參與上市后管理。一方面，持有人可就上市生物藥用藥特殊性與安全性風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)務(wù)人員、零售藥店、患者等開(kāi)展用藥教育和培訓(xùn)，提高各方對(duì)生物藥用藥特性的理解及對(duì)其潛在風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)。另一方面，我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門(mén)可借助醫(yī)療機(jī)構(gòu)資源，開(kāi)展生物藥用藥處方以及用藥患者等信息登記管理，加強(qiáng)患者用藥回訪管理，保障用藥記錄的可追溯性，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)并報(bào)告用藥風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)。

4.2.2 建立有效溝通途徑，提升患者用藥風(fēng)險(xiǎn)意識(shí) 患者作為藥品使用者，受藥品安全風(fēng)險(xiǎn)的直接影響。因此，美國(guó)FDA一直強(qiáng)調(diào)保障患者在上市后風(fēng)險(xiǎn)管理中的參與度與權(quán)益。為更好地在我國(guó)實(shí)施生物藥上市后風(fēng)險(xiǎn)管理，建議MAH可以建立并維護(hù)生物藥專題網(wǎng)站，公開(kāi)藥品詳細(xì)信息，包括說(shuō)明書(shū)、用藥指南、注意事項(xiàng)，甚至嚴(yán)重不良反應(yīng)警告等，以供公眾自主查閱學(xué)習(xí)。此外，建議MAH在網(wǎng)站上提供直接溝通途徑，以獲得及時(shí)的反饋。

另一方面，我國(guó)需要促進(jìn)醫(yī)患雙方對(duì)生物藥可能存在的風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)展有效溝通，并提供患者用藥咨詢的途徑，保障患者對(duì)所用藥物的知情權(quán)和所用藥物存在風(fēng)險(xiǎn)的知曉，提高患者的用藥依從性。同時(shí)，我國(guó)還需針對(duì)生物藥上市后風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行專門(mén)化管理，通過(guò)發(fā)放生物藥專藥專用的用藥指南或宣傳手冊(cè)等方式，鼓勵(lì)患者了解所使用藥物，提高患者風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)并進(jìn)行自我用藥管理。

4.2.3 推進(jìn)上市后研究，加強(qiáng)持續(xù)監(jiān)測(cè)與管理 目前我國(guó)藥物警戒制度仍在建設(shè)中，但藥物警戒活動(dòng)主要圍繞不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)開(kāi)展工作，在上市后風(fēng)險(xiǎn)管理方面仍有所欠缺[22]，且尚未建立專門(mén)針對(duì)生物藥上市后風(fēng)險(xiǎn)管理的法規(guī)或指南。建議我國(guó)進(jìn)一步完善上市后研究管理制度，對(duì)新上市生物藥的臨床用藥安全性進(jìn)行及時(shí)監(jiān)測(cè)，與MAH保持溝通并提出研究要求。在此過(guò)程中，需要制定詳細(xì)的配套技術(shù)指南以提供行業(yè)指導(dǎo)，并建立信息公開(kāi)制度，將相關(guān)研究信息通過(guò)網(wǎng)站等途徑進(jìn)行公開(kāi)，提高公眾對(duì)生物藥臨床使用和上市后研究的認(rèn)知度，促進(jìn)相應(yīng)研究的順利進(jìn)行。

5 結(jié)語(yǔ)

美國(guó)生物藥上市后的風(fēng)險(xiǎn)管理措施主要采取REMS和“上市后研究和臨床試驗(yàn)制度”兩種方式，其中后者包括PMR和PMC兩類。美國(guó)FDA通過(guò)出臺(tái)具體指南，鼓勵(lì)多角色參與，以實(shí)現(xiàn)與患者的有效溝通，對(duì)生物藥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)管。而我國(guó)在生物藥上市后的風(fēng)險(xiǎn)管理方面仍存在欠缺，故可借鑒美國(guó)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)和措施。建議我國(guó)盡可能吸納利益相關(guān)方參與上市后風(fēng)險(xiǎn)管理，建立與患者開(kāi)展有效溝通的機(jī)制與平臺(tái)，提升患者用藥風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，并且進(jìn)一步完善上市后研究管理制度，保證對(duì)生物藥用藥風(fēng)險(xiǎn)的持續(xù)監(jiān)管，保障患者用藥安全。

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（收稿日期：2020-09-25 修回日期：2021-01-21）

（編輯：劉明偉）