滋陰化瘀降濁方對老年陰虛血瘀型代謝綜合征患者相關指標及腸道菌群和炎癥因子的影響※

朱 艷 邱文超 郭雪梅 陳柯村 朱穆朗瑪

(同濟大學附屬上海市第四人民醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200434)

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是指人體中脂肪、蛋白質(zhì)、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的復雜癥候群，主要包括中心性肥胖、胰島素抵抗(IR)、糖耐量異?；?型糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥及原發(fā)性高血壓等。多種危險因素在機體中聚集，增加了心血管疾病的發(fā)生風險[1]。流行病學研究顯示，隨著年齡增加，MS發(fā)病率呈不斷增長趨勢[2]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學對MS的治療方法主要為分病論治，患者需服用大量藥物，不僅影響患者治療的依從性，還增加了各藥物之間的不良反應。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群結構變化是高脂血癥、原發(fā)性高血壓、2型糖尿病等MS各組成疾病的共同病理改變，腸道菌群在MS的發(fā)病過程中具有十分重要的作用[3]。因此，臨床可采用干預腸道菌群的措施來改善MS患者體內(nèi)的慢性炎性反應和IR。中醫(yī)辨證論治和整體觀念的指導思想彌補了現(xiàn)代醫(yī)學針對MS對癥處理的不足，同時中醫(yī)對靶器官損害的防治具有獨特優(yōu)勢。中醫(yī)學認為，MS主要累及腎、肝、脾，其中脾與腸道菌群關系密切，調(diào)節(jié)腸道菌群可成為中醫(yī)從脾論治的重要生物學基礎，且現(xiàn)代醫(yī)學研究證實多種中藥提取物、單味中藥及中藥復方均能通過調(diào)整菌群結構、穩(wěn)定菌群平衡等途徑改善機體代謝紊亂癥狀，從而有效治療MS[4]。2018-06—2019-06，我們在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上應用滋陰化瘀降濁方治療老年陰虛血瘀型MS 30例，并與西醫(yī)常規(guī)治療30例對照，觀察對患者相關指標及腸道菌群和炎癥因子的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例均為我院中醫(yī)科老年陰虛血瘀型MS住院患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組30例，男19例，女11例；年齡60～78歲，平均(69.22±5.13)歲；合并疾?。焊咧Y15例，2型糖尿病9例，原發(fā)性高血壓6例。對照組30例，男20例，女10例；年齡61～79歲，平均(69.78±5.05)歲；合并疾病：高脂血癥16例，2型糖尿病10例，原發(fā)性高血壓4例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫(yī)診斷參照《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[5]中MS的診斷標準，必須符合以下條件：(1)中心性肥胖(男性腰圍>90 cm，女性腰圍>85 cm，不同種族腰圍有各自參考值)；(2)合并以下4項指標中任意2項：①甘油三酯(TG)升高，>1.7 mmol/L，或已接受相應治療；②高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低，男性<0.9 mmol/L，女性<1.1 mmol/L，或已接受相應治療；③血壓升高：收縮壓(SBP)≥130 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)或舒張壓(DBP)≥85 mmHg，或已接受相應治療；④空腹血糖(FPG)升高，≥5.6 mmol/L，或此前已診斷為2型糖尿病，或已接受相應治療。若FPG≥5.6 mmol/L，強烈推薦進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，但是OGTT在診斷MS時并非必要。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]中消渴、眩暈、胸痹，辨證為陰虛血瘀型，主癥：形體肥胖，腰膝痠軟，腹脹，乏力倦怠，頭暈；次癥：胸悶，納呆，惡心，懶言，氣短，自汗，口膩，肌膚甲錯；舌脈：舌質(zhì)紫黯，有瘀斑、瘀點，舌體胖大，有齒痕，舌苔膩，脈滑或沉澀。

1.2.2 納入標準 符合以上中醫(yī)、西醫(yī)診斷標準及辨證標準；年齡60～80歲；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 合并造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)嚴重病變者；合并腎功能障礙及近期存在急性心腦血管疾病者；原發(fā)性高血壓2級以上；伴急性或慢性糖尿病并發(fā)癥者；合并惡性腫瘤、嚴重傳染性疾病者；促甲狀腺激素水平異常者；妊娠期、哺乳期女性；合并嚴重精神障礙疾病者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。在飲食和運動干預基礎上予降糖、調(diào)脂、降壓等治療。鹽酸二甲雙胍腸溶片(北京萬輝雙鶴藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20041986)0.5 g，每日3次口服；非諾貝特膠囊(上海愛的發(fā)制藥有限公司，國藥準字H20063818)0.2 g，每日1次口服；纈沙坦膠囊(華潤賽科藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20030638)80 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加滋陰化瘀降濁方。藥物組成：制黃精30 g，葛根20 g，丹參15 g，枸杞子15 g，川芎15 g，生地黃10 g，地龍10 g，荷葉10 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組療程均為6個月。

1.4 觀察指標及方法 ①腰圍(WC)：測量患者治療前后WC，測量值精確到0.1 cm，連續(xù)測量2次取平均值；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)：BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2，其中身高測量值精確到0.01 m，體質(zhì)量精確到0.5 kg；血壓：使用汞柱式血壓計測量患者治療前后SBP、DBP變化，連續(xù)測量3次取平均值。②血脂檢測：采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血3 mL，經(jīng)離心處理后，使用全自動生化分析儀(上?？迫A生物工程股份有限公司)，均采用酶法測定血清總膽固醇(TC)、TG、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，試劑盒均由默克制藥(江蘇)有限公司提供。③血糖檢測：采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血3 mL，使用全自動生化分析儀檢測患者治療前后FPG、空腹胰島素(FINS)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，F(xiàn)PG采用葡萄糖氧化酶法檢測，F(xiàn)INS采用化學發(fā)光法檢測，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。④腸道菌群檢測：收集患者治療前后糞便樣品，經(jīng)處理后提取糞便DNA樣本，應用熒光定量聚合酶鏈式反應(PCR)，計算出每克糞便的細菌拷貝數(shù)，并將單位換算成log10 CFU/g。⑤炎癥因子指標檢測：采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血，經(jīng)離心處理后，分離血清，采用免疫比濁法檢測超敏C反應蛋白(hs-CRP)，酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測脂聯(lián)素(ADPN)、白細胞介素6(IL-6)，試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供。

2 結果

2.1 2組治療前后WC、BMI及SBP、DBP比較 見表1。

表1 2組治療前后WC、BMI及SBP、DBP比較

由表1可見，2組治療后WC、BMI、SBP、DBP均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.2 2組治療前后血脂變化比較 見表2。

表2 2組治療前后血脂變化比較

由表2可見，2組治療后TC、TG、LDL-C均較本組治療前降低(P<0.05)，HDL-C均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后TC、TG、LDL-C均低于對照組(P<0.05)，HDL-C高于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后血糖變化比較 見表3。

表3 2組治療前后血糖變化比較

由表3可見，2組治療后FPG、FINS、HOMA-IR均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.4 2組治療前后腸道菌群變化比較 見表4。

表4 2組治療前后腸道菌群變化比較

由表4可見，2組治療后腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌均較本組治療前升高(P<0.05)，腸桿菌屬、硫酸鹽還原菌均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后乳酸桿菌、雙歧桿菌均高于對照組(P<0.05)，腸桿菌屬、硫酸鹽還原菌均低于對照組(P<0.05)。

2.5 2組治療前后hs-CRP、ADPN及IL-6水平比較 見表5。

表5 2組治療前后hs-CRP、ADPN及IL-6水平比較

由表5可見，2組治療后hs-CRP、IL-6水平均較本組治療前降低(P<0.05)，ADPN水平較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后hs-CRP、IL-6水平均低于對照組(P<0.05)，ADPN水平高于對照組(P<0.05)。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學認為，MS發(fā)病機制十分復雜，是多種因素共同作用的結果，目前臨床研究多認為肥胖和IR是導致其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)[7]。肥胖尤其是中心性肥胖是MS的重要診斷指標之一，中心性肥胖與全身肥胖者比較更易發(fā)生代謝紊亂。中心性肥胖者脂肪主要集中于內(nèi)臟組織，會導致靶組織對胰島素敏感性降低，引起IR?，F(xiàn)代醫(yī)學針對MS的治療主要是對各部分疾病分別論治，患者需同時服用多種藥物進行治療，大大增加了肝腎負擔。

中醫(yī)學認為，MS屬眩暈、消渴、胸痹等范疇，其病機關鍵為腎、肝、脾虧虛。腎藏精，肝藏血，肝腎同源。老年人腎氣虧虛，氣血虧損，終致腎精不足，肝失滋養(yǎng)，肝陰逐漸虧虛，導致肝腎陰虛。而老年原發(fā)性高血壓、高脂血癥等多種病癥均以肝腎陰虛為病理基礎。脾為后天之本，主運化水谷精微，若脾失運化，清陽不升，濁陰不降，痰濁、瘀血諸邪易留滯體內(nèi)，引起代謝功能紊亂。可見，老年MS為本虛標實之證，以腎、肝、脾不足為本，痰濁、瘀血互結為標，治宜滋養(yǎng)肝腎之陰，兼顧補脾，并注重化瘀降濁。本研究所用滋陰化瘀降濁方中黃精養(yǎng)陰益氣，潤肺補脾，益腎生津；生地黃生津養(yǎng)陰，涼血清熱；枸杞子滋肝補腎，明目益精；三藥合用為君藥，益氣養(yǎng)陰，滋肝養(yǎng)腎。地龍活血通絡，熄風清熱；川芎行氣活血，祛風止痛；丹參活血祛瘀；三藥合用為臣藥，彰顯化瘀功效。荷葉升陽化濕，健脾祛瘀；葛根升陽止瀉，生津止渴，共為佐藥。全方標本兼顧，共奏養(yǎng)陰益氣、祛瘀化濁之功，切中老年陰虛血瘀型MS的發(fā)病機制?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃精有增強機體免疫力、抗炎、調(diào)節(jié)血脂、降低血糖及保護心血管系統(tǒng)作用[8]；生地黃中梓醇成分有抗炎、降低IR、降低血糖、保護血管內(nèi)皮功能作用[9]；地龍有抗凝、降壓、增強機體免疫力作用[10]；荷葉有降脂、減輕體質(zhì)量、抑制動脈粥樣硬化、保護心血管系統(tǒng)、胰島素增敏、降糖作用[11]；葛根有降壓、降脂及降糖作用[12]。

近年來，臨床從腸道菌群結構失調(diào)方面研究MS的發(fā)病機制取得了重大進展。乳酸桿菌能對抗有害菌增殖，并激活B淋巴細胞、巨噬細胞等機體免疫系統(tǒng)；乳酸桿菌能抑制血清TC異常升高；雙歧桿菌能抑制條件致病菌或病原菌定植，并能誘導膽固醇轉(zhuǎn)化為糞甾醇，隨糞便排出體外，具有較好的降脂功效；腸桿菌屬細胞壁釋放的脂肪酶能通過受損腸道屏障進入血液，誘發(fā)內(nèi)毒素血癥，進而刺激大量炎癥因子釋放，引起IR；硫酸鹽還原菌是一類存在于腸道中的機會致病菌，其代謝物能誘導腸上皮細胞炎性反應，提高腸屏障通透性，促進內(nèi)毒素遷移至宿主循環(huán)系統(tǒng)，引起宿主免疫反應[13]。本研究結果顯示，2組治療后腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌均較本組治療前升高(P<0.05)，腸桿菌屬、硫酸鹽還原菌均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后乳酸桿菌、雙歧桿菌均高于對照組(P<0.05)，腸桿菌屬、硫酸鹽還原菌均低于對照組(P<0.05)，提示滋陰化瘀降濁方能有效對抗腸道致病菌增殖，促進有益菌生長，有助于促進腸道菌群結構改善。

雖然肥胖、IR是MS的病理學中心因素，但近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)MS在發(fā)病過程中有大量炎癥因子參與，患者處于系統(tǒng)性的慢性炎癥狀態(tài)[14]。IL-6是一種由單核-巨噬細胞及B淋巴細胞分泌的前炎性細胞因子，能作用于多種組織細胞，參與機體炎性反應過程，并能導致IR[15]。CRP是目前臨床容易檢測且具有較高敏感性的炎癥物質(zhì)，hs-CRP有著更高的敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)，中心性肥胖是導致MS患者hs-CRP水平升高的主要原因，肥胖者體內(nèi)脂肪細胞分泌大量炎癥因子，刺激肝臟合成hs-CRP，導致IR，并使得胰島素敏感性下降[16]。ADPN是由脂肪細胞分泌釋放的惟一與脂肪水平呈負相關的物質(zhì)，其在肥胖者體內(nèi)出現(xiàn)明顯降低，在體質(zhì)量下降后又重新升高，且ADPN具有抑制炎性反應、提高胰島素敏感性的作用。本研究結果顯示，2組治療后hs-CRP、IL-6水平均較本組治療前降低(P<0.05)，ADPN水平較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后hs-CRP、IL-6水平均低于對照組(P<0.05)，ADPN水平高于對照組(P<0.05)，提示滋陰化瘀降濁方能改善老年陰虛血瘀型MS患者體內(nèi)慢性炎癥狀態(tài)。同時，治療組治療后WC、BMI均低于對照組(P<0.05)，血壓、血糖及血脂改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)，提示滋陰化瘀降濁方治療老年陰虛血瘀型MS，能降低患者體質(zhì)量，改善中心性肥胖，能更好地調(diào)節(jié)患者血壓、血糖和血脂水平，從而有助于改善IR。

綜上所述，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上應用滋陰化瘀降濁方治療老年陰虛血瘀型MS，能有效調(diào)節(jié)糖脂代謝，抑制炎性反應，療效確切，作用機制可能與調(diào)節(jié)腸道菌群結構有關。