大黃牡蠣湯保留灌腸對(duì)慢性腎衰竭并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥甲狀旁腺全切術(shù)后患者相關(guān)理化指標(biāo)及心血管不良事件的影響※

朱 峰 楊 梅 劉 暢 趙建雙 杜 新 陳 東

(大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院血液透析室，遼寧 大連 116021)

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照上海慢性腎臟病早發(fā)現(xiàn)及規(guī)范化診治與示范項(xiàng)目專家組制訂的《慢性腎臟病篩查診斷及防治指南》[2]中慢性腎衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)。PTX指征：嚴(yán)重的SHPT(PTH>800 ng/L)，伴高鈣血癥和(或)高磷血癥；用常規(guī)劑量的活性維生素D沖擊治療無效；B超證實(shí)有1個(gè)以上的甲狀旁腺增大，其中至少1個(gè)直徑>1 cm或體積>0.5 cm3，且有豐富血流，除外異位的甲狀旁腺。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]中慢性腎臟病(CKD)3期脾腎氣虛主證診斷標(biāo)準(zhǔn)及其兼證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主證：倦怠乏力，氣短懶言，食少納呆，腰膝痠軟，夜尿清長(zhǎng)，脘腹脹滿，大便不實(shí)，口淡不渴，舌淡有齒痕，脈沉細(xì)。兼證：①濕濁證。惡心嘔吐，肢體困重，食少納呆，脘腹脹滿，口中黏膩，舌苔厚膩，脈弦。②血瘀證。面色晦黯，腰痛，肌膚甲錯(cuò)，肢體麻木，舌質(zhì)紫黯或有瘀點(diǎn)瘀斑，脈澀或細(xì)澀。③濕熱證。惡心嘔吐，身重困倦，食少納呆，口干，口苦，脘腹脹滿，口中黏膩，舌苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 行MHD并發(fā)SHPT；行PTX，且術(shù)后PTH<30 ng/L；甲狀旁腺全切未行前臂移植；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重心功能不全患者(左心室射血分?jǐn)?shù)<35%)；有精神疾病病史，不能配合治療的患者；惡性腫瘤患者。

1.2 一般資料 全部96例均為我院血液透析室慢性腎衰竭M(jìn)HD并發(fā)SHPT后行PTX患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組48例，男22例，女26例；年齡52～69歲，平均(60.8±4.7)歲；慢性腎衰竭病程9～11年，平均(9.3±0.3)年；SHPT病程4～6年，平均(5.3±0.2)年；透析齡(90.3±43.6)個(gè)月。對(duì)照組48例，男21例，女27例；年齡52～69歲，平均(62.2±5.8)歲；慢性腎衰竭病程9～11年，平均(9.7±0.6)年；SHPT病程4～6年，平均(5.6±0.3)年；透析齡(94.3±32.5)個(gè)月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029)2.0 g，每日3次餐前口服；骨化三醇膠丸(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150011)2～4 g，每晚睡前口服。連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合大黃牡蠣湯保留灌腸治療。藥物組成：大黃20 g，黃芪30 g，蒲公英20 g，煅牡蠣30 g，牛膝20 g，槐花20 g，甘草10 g。水煎取汁200 mL，藥液溫度控制在37～38 ℃。根據(jù)子午流注理論，每日未時(shí)(13：00～15:00)小腸經(jīng)最旺，此時(shí)腸道吸收交換效果最好。將大黃牡蠣湯放入一次性使用腸道沖洗袋，連接輸液器、一次性硅膠導(dǎo)管?；颊弑３謧?cè)臥位，膝蓋緊貼胸部，臀部抬高15 cm，墊一次性治療巾，蠟油潤(rùn)滑導(dǎo)管前端，慢慢旋轉(zhuǎn)插入患者肛門，深度30 cm，簡(jiǎn)單固定后打開開關(guān)使藥液緩慢而均勻地流入，灌腸時(shí)間30 min,灌腸后平臥休息2 h以上，每日1次。2周為1個(gè)療程，療程間休息2周，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①治療前后采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者血Ca、P，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供；放射免疫定量測(cè)定法檢測(cè)PTH，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清骨特異性堿性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)，試劑盒由美國(guó)Promega公司提供；應(yīng)用雙能X線骨密度儀(Lunar iDXA型，上海同舸醫(yī)療器械有限公司)測(cè)定第2～4腰椎(L2～4)骨密度(BMD)；應(yīng)用64排128層螺旋CT(荷蘭飛利浦公司)標(biāo)記不同分支冠脈鈣化的區(qū)域，并測(cè)算冠脈鈣化積分。②觀察2組心血管不良事件發(fā)生情況。

LNG氣化站的加熱氣化工藝主要由空溫式氣化器和水浴式氣化器組成，其作用是將LNG進(jìn)行氣化，使之成為氣態(tài)天然氣供用戶使用。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀(惡心、納差、軀體困重、口干口苦、脘腹脹痛)明顯改善，血Ca、P、骨代謝標(biāo)志物水平在正常范圍內(nèi)，或每次透析前體質(zhì)量增長(zhǎng)<2.0 kg；有效：臨床癥狀改善，血Ca、P、骨代謝標(biāo)志物至少1項(xiàng)在正常范圍內(nèi)，或每次透析前體質(zhì)量增長(zhǎng)2.0～3.0 kg；穩(wěn)定：臨床癥狀有所緩解，或每次透析前體質(zhì)量增長(zhǎng)3.0～4.0 kg；無效：臨床癥狀改善不明顯，未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[3]。以顯效+有效+穩(wěn)定統(tǒng)計(jì)總有效。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后相關(guān)理化指標(biāo)及冠脈鈣化積分比較 見表2。

表2 2組治療前后相關(guān)理化指標(biāo)及冠脈鈣化積分比較

由表2可見，2組治療后血Ca、P、PTH、BALP、β-CTX均較本組治療前升高(P<0.05)，冠脈鈣化積分降低(P<0.05)，且治療后治療組血Ca、P、PTH、BALP及β-CTX均高于對(duì)照組(P<0.05)，冠脈鈣化積分低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組心血管不良事件發(fā)生率比較 見表3。

表3 2組心血管不良事件發(fā)生率比較 例(%)

由表3可見，治療組心絞痛、心律失常、心力衰竭發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討論

目前針對(duì)行MHD慢性腎衰竭患者的SHPT，臨床常選擇PTX治療，該手術(shù)往往導(dǎo)致患者短期出現(xiàn)低Ca、低P，PTH持續(xù)降低，PTH水平低下同樣是MHD患者營(yíng)養(yǎng)不良及炎癥的預(yù)測(cè)因子[4]。因此，需進(jìn)行外源干預(yù)升高血Ca、P，而將PTH水平維持于合理范圍是PTX術(shù)后患者治療的難點(diǎn)。PTH持續(xù)降低臨床表現(xiàn)為血Ca持續(xù)降低及骨痛，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)治療為大劑量的鈣劑替代聯(lián)合活性維生素D3外源性補(bǔ)充[5]。但是，超大劑量應(yīng)用上述藥物可導(dǎo)致患者發(fā)生高鈣血癥及周身軟組織異位鈣化[6]，同時(shí)大量補(bǔ)鈣胃腸道反應(yīng)明顯，患者難以耐受。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性腎衰竭屬癃閉、關(guān)格、腎勞、溺毒等范疇，基本病因病機(jī)為脾陽虧虛，腎陽衰微，濁毒內(nèi)蘊(yùn)，基本治則為通腑泄?jié)?、健脾溫腎。SHPT為慢性腎衰竭長(zhǎng)期透析的嚴(yán)重并發(fā)癥，PTX操作過程中瘀血內(nèi)阻，因瘀血致邪，術(shù)后患者臨床往往出現(xiàn)四肢抽搐等癥狀，瘀血病機(jī)對(duì)PTX術(shù)后PTH減低具有重要意義，也是目前臨床重點(diǎn)研究方向[7]，治宜活血化瘀。大黃牡蠣湯方中大黃攻積導(dǎo)滯，通腑降濁，活血化瘀；慢性腎衰竭透析患者多氣血虧虛，黃芪固表補(bǔ)氣，又可防大黃瀉導(dǎo)過猛，二者藥效一溫一寒，一補(bǔ)一瀉，祛邪扶正；牛膝補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨,引氣血下行；煅牡蠣性澀收斂，可助黃芪補(bǔ)氣，又利于牛膝引氣血下行；蒲公英、槐花清熱利濕，涼血散結(jié)；甘草調(diào)和諸藥，緩和藥性?，F(xiàn)代藥理研究表明，大黃有效成分能加快腸道蠕動(dòng)，清除機(jī)體毒素，減輕炎性反應(yīng)，有確切的多臟器保護(hù)作用，減輕腎臟負(fù)擔(dān)，延緩腎衰竭進(jìn)展[8]；黃芪能提高機(jī)體免疫力，抑制腎單位濾過膜的異常增厚，保護(hù)腎功能[9-10]；牡蠣主要成分碳酸鈣和硫酸鈣能提高腸道黏膜鈣離子(Ca2+)吸收，有補(bǔ)鈣、降磷作用，同時(shí)提高腸道滲透壓，促使毒素排出體外[11]；蒲公英、槐花協(xié)助尿素氮排出，有良好的抗炎作用[12]。全方配伍應(yīng)用，既可調(diào)節(jié)腸道和腎臟的血液循環(huán)，促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，增加腸道對(duì)代謝產(chǎn)物的排泄，同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷紊亂，治標(biāo)同時(shí)不忘固本，可達(dá)益腎排毒、化瘀壯骨功效。

第13屆國(guó)際透析和慢性腎臟病進(jìn)展年會(huì)上，Bjrn K I Meijers提出“腸—腎綜合征”這一概念，認(rèn)為腸與腎在腸道菌群、黏膜屏障保護(hù)、微炎癥狀態(tài)、細(xì)胞體液反應(yīng)、代謝產(chǎn)物交換等方面關(guān)系密切[13]。該理論認(rèn)為腸、腎并非孤立臟器，兩者病變互為因果，進(jìn)而相互作用影響整個(gè)機(jī)體健康。早在東漢末年張仲景的《傷寒雜病論》中就提出了中藥灌腸以豬膽汁導(dǎo)法和蜜煎導(dǎo)法進(jìn)行灌腸。中藥灌腸使藥物直接被腸壁吸收交換，同時(shí)可根據(jù)病情輕重決定藥物的留存時(shí)間，有效避免了藥物在肝臟的“首過效應(yīng)”，使中藥充分吸收利用，也避免了術(shù)后患者食欲減退，大量口服鈣劑等藥物對(duì)胃腸道的不良刺激，提高術(shù)后依從性。

PTH是一種含有84 個(gè)氨基酸殘基的單鏈多肽激素，主要由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌，為人體重要的Ca、P調(diào)節(jié)因子[14]。MHD患者因腎實(shí)質(zhì)減少，腎功能出現(xiàn)衰竭，Ca、P代謝出現(xiàn)紊亂。骨代謝標(biāo)志物包括骨形成標(biāo)志物及骨吸收標(biāo)志物，骨形成標(biāo)志物可反映機(jī)體成骨細(xì)胞活性及骨骼形成的能力，如BALP等；骨吸收標(biāo)志物反映機(jī)體破骨細(xì)胞的活性及骨吸收的能力，包括β-CTX等[15]。冠脈鈣化積分是評(píng)估心血管意外發(fā)生的重要手段，監(jiān)測(cè)冠脈鈣化積分比有創(chuàng)的冠狀動(dòng)脈造影更具獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可以更安全、合理地評(píng)估術(shù)后患者心腦血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)測(cè)患者死亡率[16]。 本研究結(jié)果提示，治療組治療后血Ca、P、PTH、BALP、β-CTX均高于對(duì)照組(P<0.05)，冠脈鈣化積分低于對(duì)照組(P<0.05)，提示治療組有效糾正了骨形成及骨吸收抑制狀態(tài)，改善骨質(zhì)疏松狀態(tài)，緩解低鈣血癥。治療組心血管不良事件心絞痛、心律失常及心力衰竭發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)，提示大黃牡蠣湯保留灌腸能有效減少心血管事件，降低患者死亡率。

綜上所述，大黃牡蠣湯保留灌腸能有效改善慢性腎衰竭PTX術(shù)后低PTH患者骨形成及骨吸收狀態(tài)，緩解低鈣引發(fā)的相關(guān)臨床癥狀，減少心血管不良事件發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。