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    姜黃素納米混懸劑的制備及體外釋放研究*

    2021-05-10 06:55:14高春玲張昕寧王巖松華宇軒李朋菲暴大林孫維彤
    關鍵詞:懸劑原料藥穩(wěn)定劑

    高春玲, 張昕寧, 王巖松, 華宇軒, 李朋菲, 暴大林, 孫維彤

    (佳木斯大學藥學院,黑龍江 佳木斯 154007)

    0 引 言

    姜黃素(curcumin,CUR)是從姜黃中提取的一種疏水性的化合物,具有抗氧化、抗炎、保肝、抗腫瘤等廣泛的藥理活性,其不良反應小、毒性低、效果顯著[1-3]。姜黃素具有較好的功效,但由于其難溶于水、穩(wěn)定性差、生物利用度低及通過口服途徑給藥時有一定程度的腸代謝等缺點,限制了CUR在醫(yī)藥方面的應用[4]。據(jù)報道,40%在研藥物都存在水溶性差的問題,限制了藥物進一步研究發(fā)展[5-6]。納米混懸劑(nanosuspensions,NS)是針對難溶性藥物溶解度的問題而提出的一種新劑型,通過將藥物粒徑減小到納米級,提高難溶性藥物的溶出度和溶解度,增加藥物與胃腸粘膜的粘附性,從而達到提高生物利用度及延長藥效的目的[7-9]。作者采用溶劑沉淀法制備CUR-NS,通過單因素試驗設計優(yōu)化處方及工藝,并對CUR-NS的理化性質和體外釋藥性能進行考察,為CUR給藥系統(tǒng)研究與開發(fā)提供基礎。

    1 儀器與材料

    UV-2550紫外分光光度計(北京光化學儀器廠),TGE-166B臺式高速離心機(上海安亭科學儀器廠),KQ-200KDB高功率數(shù)控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司),Nano-ZSE馬爾文粒度儀(英國馬爾文設備公司),JY92-II超聲波細胞粉碎機(寧波新芝生物科技股份公司),RE-52A旋轉蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠),STA409PC示差量熱掃描儀(北京恒久實驗設備有限公司)。

    姜黃素(含量為98%,上海阿拉丁試劑公司),聚乙烯吡咯烷酮(K30)(PVPK30,杭州普修生物有限公司),十二烷基硫酸鈉(SDS,安徽山河藥用輔料股份有限公司)其余試劑(分析純,市售)。

    2 方法和結果

    2.1 姜黃素納米混懸劑的制備

    采用溶劑沉淀法制備CUR-NS,稱取處方量的CUR溶于無水乙醇中形成有機相,取穩(wěn)定劑溶解于純化水中形成水相,在超聲條件下將有機相以一定速度緩慢注入水相中,藥物濃度過飽和而析出,即可得到納米尺度的藥物結晶。減壓旋轉蒸發(fā)儀除去無水乙醇。再使用超聲細胞破碎儀進行破碎,使其均勻分散,制得CUR-NS[10-11]。

    2.2 CUR-NS粒徑、PDI及Zeta電位的測定

    將制備的CUR-NS,用純化水進行適當?shù)南♂專褂眉す饬6葍x測定其平均粒徑、PDI和Zeta電位,平行測定3次,取其平均值。

    2.3 含量測定

    2.3.1 檢測波長的確定

    采用紫外分光光度法,在200~600 nm波長范圍內對CUR的乙醇溶液進行掃描,結果顯示,CUR原料藥在424 nm處有特征吸收,且輔料在424 nm處無吸收,故確定檢測波長為424 nm。

    2.3.2 標準曲線的建立

    精密稱取CUR原料藥1 mg,加適量無水乙醇溶解,定容,配制成濃度為40 μg·mL-1的CUR無水乙醇溶液,再依次稀釋得到濃度為2.0,3.2,4.0,5.2,6.0,7.2,8.0 μg·mL-1的系列溶液。以無水乙醇為空白對照,于424 nm波長處測定吸光度,得標準曲線方程為A=0.1009C+0.0047,r=0.9998,表明CUR在2~8 μg·mL-1的范圍內,具有良好的線性關系,分析方法可行。

    2.4 包封率的測定和載藥量的計算

    精密吸取1 mL CUR-NS于離心管中,5000 r·min-1離心15 min,離心后取上清液0.1 mL置于10 mL容量瓶中,無水乙醇定容至刻度;另取0.1 mL CUR-NS置于10 mL容量瓶中,無水乙醇定容至刻度,超聲破乳,在424 nm處進行紫外掃描,分別得到Wfree和Wtotal,并按公式(1),(2)計算包封率及載藥量:

    EE%=(Wtotal-Wfree)/(Wtotal)×100%

    (1)

    DL%=(Wtotal-Wfree)/Wn×100%

    (2)

    Wn為納米混懸劑的固體總重量,約為藥物和載體材料的總重量。

    2.5 單因素試驗

    2.5.1 穩(wěn)定劑種類的考察

    本研究考察了PVPK30、SDS、吐溫-80(Tween-80)等常用表面活性劑對納米混懸劑的影響。結果見表1,不同穩(wěn)定劑所制得的CUR-NS的粒徑差別較大,其中以PVPK30和SDS為穩(wěn)定劑制備CUR-NS測量的粒徑,PDI數(shù)值均最理想,穩(wěn)定性也較好,故選擇PVPK30和SDS復合穩(wěn)定劑進行后續(xù)研究。

    表1 穩(wěn)定劑種類對CUR-NS的粒徑、PDI及Zeta電位的影響(n=3)

    2.5.2 注入速度的考察

    本研究考察了有機相注入水相的速度(1,2,4 /mL·min-1)對納米混懸劑的影響。結果見表2,注入速度為4 /mL·min-1時,制備的CUR-NS各考察結果粒徑和PDI最好,故選擇注入速度為4 /mL·min-1進行后續(xù)研究。

    表2 注入速度對CUR-NS的粒徑、PDI及Zeta電位的影響(n=3)

    2.5.3 藥載比的考察

    本研究考察了藥載比(3:1,2:1,1:1,1:2)對納米混懸劑的影響。結果見表3,藥載比為2:1時,制備的CUR-NS各考察結果均較好,故選擇藥載比2:1進行后續(xù)研究。

    2.6 優(yōu)化工藝驗證試驗

    按單因素試驗及預試驗結果篩選出的最優(yōu)處方及工藝制備三批CUR-NS,測定粒徑、PDI、Zeta電位、包封率和載藥量,結果顯示平均粒徑為(159.6 ± 2.95),PDI為0.175 ± 0.014,Zeta電位為-24.3 ± 0.23,包封率為(95.3 ± 0.02)%,載藥量為(16.5±0.04)%,納米混懸劑具有良好的重復性。

    2.7 差式掃描量熱(DSC)分析試驗

    稱取適量CUR原料藥、PVPK30、SDS、物理混合物和CUR-NS凍干粉,空鋁坩鍋作參比,升溫速率為10 ℃·min-1(50-350 ℃),進行DSC分析。結果見圖1,由圖可以看出CUR在180 ℃左右存在熔融峰,PVPK30在100 ℃左右存在熔融峰,SDS在192 ℃左右存在熔融峰,物理混合物同時具有CUR原料藥、PVPK30、SDS三個熔融峰,峰位基本上沒變,而CUR-NS凍干粉中原料藥CUR的熔融峰完全消失,表明CUR在CUR-NS中以無定形狀態(tài)存在或被穩(wěn)定劑包裹。

    圖1 DSC 圖

    2.8 CUR-NS體外釋藥特性考察

    根據(jù)2015年版《中國藥典》四部通則0931,采用漿法對藥物進行體外釋放考察,精密稱取等量的CUR-NS和CUR原料藥,并將其分別投于溶出杯中。實驗溶出介質為900 mL含0.1% Tween-80的PBS(pH 7.4)溶液,轉速設定為(50 ± 1)r·min-1,實驗溫度為恒溫37 ± 0.5 ℃,分別于5、10、20、30、45、60、90、120 min取樣品5 mL,每次取樣后補加5 mL等溫的釋放介質,過0.22 μm微孔濾膜,取續(xù)濾液,用紫外分光光度法測其吸光度,計算累計釋放百分率,繪制釋放曲線,結果見圖2。由圖2可知,CUR-NS在30 min時,累積釋放率達到(97.4 ± 3.46)%,已經(jīng)基本完全釋放,而CUR原料藥累積釋放率僅為(9.6 ± 3.89)%,納米混懸劑的溶出度明顯高于原料藥,說明將CUR制備成NS后,其溶出度得到了顯著提升。

    圖2 CUR原料藥和CUR-NS的體外釋放圖

    3 結 語

    為了穩(wěn)定納米混懸劑這一熱力學不穩(wěn)定體系,一般需要在體系中加入適量的表面活性劑作為穩(wěn)定劑以降低納米粒子表面自由能和在納米粒子表面形成較高的空間位阻,從而抑制藥物晶體生長。CUR-NS的穩(wěn)定劑篩選中,穩(wěn)定劑的聯(lián)合應用能顯著減小藥物粒徑,提高其穩(wěn)定性[12]。故本研究選擇PVPK30和SDS作穩(wěn)定劑。PVPK30屬于空間穩(wěn)定劑,具有抑晶作用,能在一定程度上防止混懸劑在儲存,運輸,使用等過程中出現(xiàn)再結晶現(xiàn)象,提供立體穩(wěn)定效應;SDS為陰離子表面活性劑,通過降低界面張力而起到靜電穩(wěn)定作用[13]。

    本研究采用溶劑沉淀法,以PVPK30和SDS為穩(wěn)定劑(穩(wěn)定劑比例為1:1)制備姜黃素納米混懸劑。制備的姜黃素納米混懸劑的粒徑及電位均符合要求,且粒徑分布均勻,并且制備的納米混懸劑質量可控,載藥量及包封率較高。本研究中CUR結晶狀態(tài)發(fā)生改變[11],可能是因為溶解在乙醇中的CUR在旋轉蒸發(fā)除去乙醇時,隨著乙醇的揮發(fā)而析出,而輔料的靜電作用及空間穩(wěn)定作用抑制了CUR藥物結晶的形成,因此CUR可能由結晶態(tài)轉變?yōu)闊o定型狀態(tài)。這種無定型的納米顆粒將有效提高姜黃素的溶解速度和釋放量。體外釋放實驗結果表明,姜黃素納米混懸劑能顯著提高藥物的體外溶出度。該研究為CUR給藥系統(tǒng)研究與開發(fā)提供基礎。

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