洛鉑應(yīng)用于結(jié)直腸癌術(shù)中腹腔化療的近期安全性觀察

蒲彪，朱代華

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸肛腸外科，重慶400000）

0 引言

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，最新數(shù)據(jù)顯示結(jié)直腸癌發(fā)病率排列第四，而死亡率位居第二，僅次于肺癌[1]。術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移往往標(biāo)志著治療失敗[2]，其中，腹腔種植轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌根治術(shù)后最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，而術(shù)前已存在微小轉(zhuǎn)移灶和術(shù)中癌細(xì)胞殘留、脫落則是導(dǎo)致術(shù)后腹腔種植和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要因素[3]。如何有效預(yù)防和治療術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移顯得尤為重要。近年來，腹腔化療(intraperitoneal chemotherapy，IPC)的應(yīng)用為預(yù)防和治療胃腸道惡性腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移注入了新鮮血液[4-5]。洛鉑作為最新鉑類抗腫瘤藥物，相比早期的鉑類藥物，能夠表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗癌活性和更低的毒副反應(yīng)，目前逐步應(yīng)用于腹腔化療，但關(guān)于其藥物安全性尚不明確，缺乏數(shù)據(jù)支持。本研究目的在于評(píng)估小劑量洛鉑應(yīng)用于術(shù)中腹腔化療的安全性，并報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲得本院道德倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及研究對(duì)象知情同意，選取重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸肛腸外科在 2019年02月1日至2020年02月1日期間行結(jié)直腸癌手術(shù)病例，按照以下納入標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前內(nèi)鏡活檢為結(jié)直腸癌;(2)年齡20-75歲;(3)無肝肺、腹膜等臟器轉(zhuǎn)移;(4)直腸癌行Dixon手術(shù)的患者;(5)所有患者均行腹腔鏡D2根治術(shù)，無預(yù)防性造口；(6)無嚴(yán)重心肺、肝腎、血液、免疫系統(tǒng)疾病;(7)術(shù)前無腹部手術(shù)史（剖宮產(chǎn)除外）、放化療史;(8)術(shù)前相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)基本正常。最后入組病例80例，按隨機(jī)法分組，各40例，對(duì)照組常規(guī)行腹腔鏡下結(jié)直腸癌D2根治術(shù)，研究組則增加術(shù)中腹腔化療。

1.2 研究方法

常規(guī)腹腔鏡下結(jié)直腸癌D2根治術(shù)手術(shù)結(jié)束前，采用大量溫生理鹽水沖洗盆腹腔并吸凈，止血滿意并于術(shù)區(qū)留置固定引流管，然后逐層關(guān)閉腹部小切口及戳卡孔。研究組將注射用洛鉑（海南長安國際）50mg溶解于500mL 滅菌注射用水中，加熱至40℃，然后經(jīng)引流管注入盆腹腔浸泡，夾閉引流管，術(shù)后4h將夾閉的引流管開放。對(duì)照組關(guān)腹后不向盆腹腔注入液體，開放引流管，常規(guī)結(jié)束手術(shù)。

兩組患者待術(shù)后肛門排氣，開始飲水、流質(zhì)飲食，根據(jù)患者個(gè)體術(shù)中及術(shù)后情況逐漸過渡到半流質(zhì)飲食，然后拔除腹腔引流管。

1.3 觀察指標(biāo)

監(jiān)測兩組患者術(shù)后第1d、第3d、第5d白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能異常、惡心嘔吐、腹瀉等毒副作用情況。觀察記錄兩組患者術(shù)后腸道功能恢復(fù)時(shí)間以及術(shù)后腹腔出血、腹腔感染/膿腫、切口愈合不良、肺部感染、術(shù)后腸梗阻、吻合口漏等不良并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件分析處理研究數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用平均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表述，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料情況

本研究入組患者共80例，分為研究組（40例）和對(duì)照組（40），兩組患者一般資料包括性別、年齡、腫瘤部位、手術(shù)時(shí)間、出血量、病理分期、腫瘤大小、分化程度以及是否存在脈管/神經(jīng)侵犯，各組變量間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組術(shù)后腸道功能恢復(fù)及并發(fā)癥情況

兩組患者在術(shù)后恢復(fù)腸排氣排便、拔管及住院時(shí)間上無明顯差異（均P＞0.05）。研究組和對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生率分別為30.0%和37.5%（χ2=0.503，P=0.478），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3 兩組患者術(shù)后毒副作用情況

研究組和對(duì)照組患者術(shù)后主要毒副作用，如白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能異常、惡心嘔吐、腹瀉、神經(jīng)毒性及過敏反應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表3。

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的逐步發(fā)展，胃腸道惡性腫瘤的手術(shù)治療取得了巨大進(jìn)步，但術(shù)后遠(yuǎn)期生存率卻無明顯改善，主要原因?yàn)樾g(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，多見于肝肺轉(zhuǎn)移，而術(shù)后腹腔種植轉(zhuǎn)移也是治療失敗的重要原因之一，有研究表明[6]，約7%～15%的患者在手術(shù)初期即已存在腹腔種植轉(zhuǎn)移，另有4%～19%的患者是在根治術(shù)后出現(xiàn)。后者主要與術(shù)中術(shù)者操作引起癌細(xì)胞脫落散播、機(jī)體免疫下降、手術(shù)刺激癌灶增殖生長等關(guān)系密切。一直以來，化療在預(yù)防和治療惡性腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移上起著重要作用，但由于人體“腹膜-血漿屏障”的存在，傳統(tǒng)單純?nèi)盱o脈化療無法有效地作用于腹膜轉(zhuǎn)移灶。目前術(shù)后早期腹腔化療聯(lián)合靜脈化療已經(jīng)成為預(yù)防和治療消化道惡性腫瘤術(shù)后腹腔種植和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要手段。早期腹腔化療主要有以下優(yōu)勢：（1）稀釋后的化療藥物可充滿各組織間隙，與游離癌細(xì)胞充分接觸，起到更直接的殺傷作用；（2）腹膜為半透膜，抗腫瘤藥物吸收通過緩慢，故腹腔內(nèi)滯留時(shí)間更長，病灶局部藥物濃度更高，其值可達(dá)到同一時(shí)間血漿藥物濃度的20-1000倍[7-8]；（3）腹腔化療藥經(jīng)門靜脈入肝，可清除肝臟實(shí)質(zhì)微小轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)由于肝臟的首劑效應(yīng)，藥物全身不良反應(yīng)小。

理想的腹腔化療藥物應(yīng)具備腹腔通透性低、腹膜刺激性小、腫瘤組織穿透能力強(qiáng)、血漿清除速率快等特點(diǎn)[9]。目前，應(yīng)用于臨床腹腔化療的常見藥物有環(huán)磷酰胺、鉑類制劑和氟尿嘧啶緩釋制劑等，其中鉑類化合物應(yīng)用較多，主要機(jī)制是通過阻止DNA解旋解鏈以及轉(zhuǎn)錄、復(fù)制過程，干擾腫瘤細(xì)胞周期運(yùn)行，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗癌作用。以順鉑為代表的早期第一代鉑類藥物，因在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其胃腸道副反應(yīng)及肝腎毒性較大，故應(yīng)用受到了限制。第二代鉑類藥物卡鉑雖然胃腸道副反應(yīng)及肝腎毒性輕，但卻存在明顯的骨髓抑制且與順鉑具有交叉耐藥性。第三代抗腫瘤新藥洛鉑為乳酸合鉑，具有抗癌譜廣，水中溶解度高，穩(wěn)定性好，抗癌活性強(qiáng)等特點(diǎn)，除對(duì)血小板有一定程度抑制外，其肝腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性及消化道毒性較輕微[10]，相比第一、第二代鉑類藥物更具優(yōu)勢。此外，洛鉑的靜脈推薦劑量多為50mg/m2，目前臨床上腹腔用藥劑量也參照該標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)藥物濃度為120mg/L時(shí)，洛鉑對(duì)結(jié)直腸癌侵襲和遷移能力的抑制率可達(dá)到 (91.67±2.57)%[3]。本研究中患者術(shù)中使用洛鉑劑量為50mg，并溶解于500mL滅菌注射用水中，符合理論安全標(biāo)準(zhǔn)。

本研究兩組患者均嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選，一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故具有可比性。經(jīng)過對(duì)本研究數(shù)據(jù)分析得出，兩組患者術(shù)后腸道功能恢復(fù)時(shí)間無顯著差異，雖然研究組術(shù)后并發(fā)癥率低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明洛鉑腹腔化療并不影響患者術(shù)后腸道功能的恢復(fù)，也不增加患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。兩組患者術(shù)后毒副反應(yīng)情況，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能異常、消化道副反應(yīng)及其他系統(tǒng)不良反應(yīng)差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然洛鉑最常見的副作用為血小板抑制，但本研究中使用洛鉑劑量較小，研究組患者術(shù)后5天內(nèi)的血小板計(jì)數(shù)并無明顯減少，故可證實(shí)其安全性。本研究結(jié)論也與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論相符[11-12]，由此可見，結(jié)直腸癌術(shù)中行小劑量洛鉑腹腔化療是安全可行的，值得推廣應(yīng)用。

需說明的是，本研究主要目的是為了觀察在安全劑量范圍使用洛鉑術(shù)中腹腔化療，人體是否耐受，故未對(duì)洛鉑腹腔化療能否降低結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及提高預(yù)后生存作進(jìn)一步隨訪說明。由于本研究樣本含量較小，且隨訪調(diào)查尚未完成，關(guān)于洛鉑應(yīng)用于胃腸道惡性腫瘤術(shù)中腹腔化療的近期安全性、最佳藥物應(yīng)用劑量及遠(yuǎn)期預(yù)后，有待更多大樣本臨床性研究來進(jìn)一步明確證實(shí)。