鈣離子拮抗劑致老年人牙齦增生危險因素分析*

毛 靜 米 婷 王艷麗 郝錦霞 馮 潔

目前，我國心腦血管病患者占慢病首位，人數約為2.9 億，一半以上與高血壓相關[1]，其中老年人是其主要患病人群[2]。根據JNC8 對不同年齡段以及降壓起始藥物推薦，鈣離子拮抗劑(calcium channel blockers，CCB)對老年患者效果很好[3,4]。CCB 通過跨越細胞壁的離子特異性通道抑制細胞鈣的流動。當內向鈣流量被抑制時，血管平滑肌細胞松弛，導致血管舒張和血壓降低[5]。目前臨床上主要的CCB 藥物有硝苯地平控釋片(拜新同)，苯磺酸氨氯地平(絡活喜)，苯磺酸左旋氨氯地平(施慧達)等。

雖然CCB 對降壓起到一定的作用，但是它在臨床上也會出現多種不良反應以及會和其他藥物相互作用而產生多種副作用[5]。鈣離子拮抗劑誘導藥物性牙齦增生(drug-induced gingival overgrowth DIGO)的患病率從20%～83%不等[6]。Shlomo Barak等人發(fā)現34 例心臟病患者在使用硝苯地平治療1年以上，牙齦上皮出現不同程度的增生，5 例牙齦結節(jié)狀增生[7]。本研究通過對60 歲以上的相關人群進行橫向調查，對CCB 引起的藥物性牙齦增生情況進行分析，以探究不同的用藥情況對60 歲以上患者牙齦增生的影響，為以后尋找抑制此并發(fā)癥的發(fā)生提供新思路和試驗依據。

1.資料與方法

1.1 臨床資料 本研究資料選自2019 年西安交通大學醫(yī)院內科門診，經篩選符合此次調研標準的高血壓或其他心血管疾病患者，年齡≥60 歲，參與調查人數483 人。

本研究中試驗組和對照組的臨床資料納入篩選標準為：(1)經我院或其他三甲醫(yī)院確診為高血壓或其他心血管疾病患者；(2)服用抗高血壓藥物6 個月以上；(3)6 個月內未進行過牙周治療；(4)無家族牙周病史，無糖尿病、白血病、內分泌紊亂免疫缺陷病史；(5)受檢前3 個月及觀察期內未服用抗生素；(6)至少存在天然牙2 個；(7)未服用環(huán)孢菌素苯妥英鈉等可引起藥物性牙齦增生的藥物[6,8]。

1.2 調查方法 調查方法以問卷調查的方式進行，調查問卷的內容包括以下幾個方面：患者的基本信息(姓名、年齡、性別等)，生活習慣及口腔衛(wèi)生習慣，患病史及CCB 用藥時間。所調查患者均會簽署本次調查知情同意書。

1.3 牙周檢查 藥物性牙齦增生：牙間乳頭或牙齦緣增生肥大呈球狀、桑椹樣或分葉狀，淡粉紅色，質地堅實并略有彈性，嚴重者妨礙咀嚼。前牙區(qū)多見，也可發(fā)生于全口牙齦；一般無痛，可伴有口臭、刷牙出血和牙周溢膿等嚴重的牙齦炎癥表現；因增生牙齦擠壓，牙齒松動和移位(多見于上前牙)。

牙周檢查將根據WHO 制定的口腔健康調查基本方法由本院的口腔科醫(yī)生來完成[8]。使用Willianms 探針，探診力度20 g，測量各牙周指標：

探診深度(probing depth,PD)[9,10]：齦緣至袋底或齦溝底的距離；

菌斑指數(plaque index,PI)[9,10]：用視診結合探針的方法檢查，檢查時用探針輕劃牙面，根據菌斑的量和厚度記分。每顆牙檢查4 個牙面，即近中頰面、正中頰面、遠中頰面以及舌面。每顆牙的記分為4 個牙面記分之和除以4，個人記分為每顆牙記分之和除以受檢牙數；

牙周附著水平(clinical attachment level,CAL)：釉牙骨質界到袋底的距離；

牙齦出血時間指數(gingival bleeding time index,GBTI)[11]：出血時間指數與其他指標有較高的相關性。結論出血時間指數可作為評價牙齦炎癥的一種準確、客觀的臨床工具。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 軟件包，SPSS 19.0(中國北京)進行統(tǒng)計分析。采用方差分析檢測各組間的差異，Pearson 線性相關分析以及對顯著的因素行多元非線性Logistic 回歸分析，其中差異極顯著為P＜0.01、差異顯著為P＜0.05。

2.結果

2.1 藥物性牙齦增生牙齦的臨床表現 如圖1和圖2 為臨床上藥物性牙齦增生的牙齦表現。患者1，男性，65 歲，用藥時間為15 個月，使用鈣離子拮抗劑類型為苯磺酸氨氯地平(圖1)；患者2，男性，73 歲，用藥時間為13 個月，使用鈣離子拮抗劑類型為硝苯地平控釋片(圖2)。

圖1 藥物性牙齦增生牙齦的臨床表現

圖2 藥物性牙齦增生牙齦的臨床表現

2.2 鈣離子拮抗劑誘導藥物性牙齦增生病例分析 本試驗參與調查年齡段為60 歲以上心血管疾病患者，總共參與調查人數為483 人，其中服用CCB 者252 例，女性90 例，男性162 例，患有藥物性牙齦增生有84 人，患病比例為33.33%；其中女性藥物性牙齦增生患者有24 人，患病率為26.67%，男性患有藥物性牙齦增生有60，患病率為37.04%。未服用CCB(對照組)186 例，患有藥物性牙齦增生比率為5.38%，其中女性患病比率為4.48%，男性患病比率為5.88%。對照組與CCB 組相比，兩組之間存在顯著性差異(P＜0.01)。

表1 鈣離子拮抗劑誘導牙齦增生病例基本分析

2.3 患者用藥與誘導藥物性牙齦增生的關系由表2 可知，用藥時間的長短對誘導藥物性牙齦的增生有顯著性影響(P＜0.05)，用藥時間在6 個月到1 年之間及1 年～2 年的時間段患病率最高，分別為43.24%和40.63%。

表2 用藥時間與誘導藥物性牙齦增生的關系

由表3 可知，雖然3 種鈣離子拮抗劑的患病率不同，硝苯地平40.13%、苯磺酸氨氯地平20.00%、苯磺酸左旋氨氯地平26.67%，但差異性分析結果P＞0.05，表明此3 類鈣離子拮抗劑對誘導牙齦增生患病率無統(tǒng)計學差異。

表3 用藥類型與誘導藥物性牙齦增生的關系

如表4 可知，用藥方式對誘導藥物性牙齦增生具有極其顯著的影響(P＜0.01)，其中單一用藥的人數為205 人，出現牙齦增生的有72 人，患病率為35.12%；采用聯合用藥方式治療的有47 人，其中出現牙齦增生情況的有12 人，患病率為25.53%。

表4 用藥方式與誘導藥物性牙齦增生的關系

根據血壓及病情嚴重程度的不同，服用藥物劑量會有差別，通過分析用藥計量與誘導藥物性牙齦增生的關系(表5)，發(fā)現差異性分析結果P＞0.05，即用藥計量對誘導藥物性牙齦增生無統(tǒng)計學差異。

表5 用藥計量與誘導藥物性牙齦增生的關系

2.4 牙周情況分析結果 如表6 可知，CCB組中無牙齦增生的PD 值為2.04±0.47，P＜0.01，CAL 值為2.55±0.61，P＜0.01；牙齦增生患者3.14±1.10，P＜0.01，CAL 值為4.268±0.85，P＜0.01。

表6 CCB組患者牙周情況對比

2.5 Logistic 回歸分析 由2.1-2.3 的結果可知，性別、用藥時間、用藥方式、PD、CAL 各因素分別與誘導藥物性牙齦增生存在顯著性關系，利用Logistic 回歸分析探究到底哪些因素是誘導藥物性牙齦增生的危險因素，結果如表7，可知用藥時間、用藥方式、PD、CAL 為誘導藥物性牙齦增生的危險因素，性別為保護因素。

表7 Logistic 回歸分析

3.討論

藥物性牙齦增生(DIGO)與鈣離子拮抗劑(CCB)有關，1984 年由Lederman 首次在硝苯地平治療的患者中描述[12]。藥物性牙齦增生(DIGO)誘導被認為是CCB 抗驚厥藥的副作用[13]。DIGO 的治療包括口腔衛(wèi)生、牙周治療、牙齦切除術和致病菌藥物的劑量控制，DIGO 復發(fā)率高且治療方法有限，因此，需要了解引起DIGO 的危險因素[14,15]。本試驗通過分析發(fā)現，用藥時間與用藥方式會誘導牙齦增生，其中用藥時間在6 個月到1 年之間及1 年～2 年的時間段患病率最高。

研究人群中CCB 藥物主要為硝苯地平控釋片(拜新同)，苯磺酸氨氯地平(絡活喜)，苯磺酸左旋氨氯地平(施慧達)。硝苯地平的DIGO 發(fā)生頻率最高，苯磺酸氨氯地平次之，苯磺酸左旋氨氯地平發(fā)生頻率最低。苯磺酸氨氯地平即包含左旋氨氯地平[16]，均可有效地降低患者的血壓[17,18]，劉卓等人發(fā)現使用苯磺酸左旋氨氯地平片治療高血壓不良反應的發(fā)生率較低，建議苯磺酸左旋氨氯地平片作為臨床治療高血壓的優(yōu)選藥物[19]，此研究結果也證明了此觀點。服用硝苯地平的受試者比服用苯磺酸氨氯地平類的患者更容易發(fā)生DIGO，但是它們對誘導牙齦增生患病率無統(tǒng)計學差異。硝苯地平和苯磺酸氨氯地平類都是二氫吡啶類，因此在結構上相似，但這兩種藥物的物理化學特征不同[20]。而藥物誘導DIGO 的機制被認為是多因素的，藥物與細胞間的相互作用在這一效應的發(fā)病機制中起著關鍵的作用[21]。為驗證硝苯地平的物理化學特征是否增強此種藥物與細胞在牙齦組織中的相互作用需要更多的實驗數據和分析，而此次研究未探究出相關結論，樣本量也較少，為研究此結論可在后續(xù)試驗中繼續(xù)進行。

為了明確CCB 試驗組中無牙齦增生和出現牙齦增生的特征，對人員的牙周進行檢查評估。在本研究中，出現牙齦增生的PI 值高于無牙齦增生，但這些差異沒有統(tǒng)計學意義。如果有可能增加參與研究的病人人數，這些參數可能會有顯著差異。大多數研究表明，菌斑評分和CAL 可能加劇了誘導藥物性牙齦增生，根據GN Güncü[10]以及Miranda[16]等的研究成果，推測牙齦炎是CCB 的服用患者發(fā)生藥物性牙齦增生發(fā)生的易感因素。

本試驗的局限性：(1)此項研究是以我院為基礎的研究，因此它并不具有整體的真實代表性，也只能說明我院患者的情況。建議以社區(qū)為基礎的樣本整體的研究會取得更好的結果。(2)這項研究的樣本規(guī)模很小，這就可能會忽視每種因素的真實程度。(3)此次研究只是橫斷面分析，牙齦炎癥與菌斑等的因果關系無法確定，因為需要進一步的臨床試驗。

近年來心血管疾病越來越趨于低齡化，而CCB類藥物是心血管疾病重要的藥物，CCB 類藥物的應用也隨之越來越廣泛。因此，CCB 所致的牙齦增生應當引起相關醫(yī)生的關注，而對于研究CCB誘導DIGO 的危險因素就極為重要。依據試驗的結果，建議在以后的用藥過程中，應嚴格檢測DIGO的發(fā)生及其復發(fā)性，對于服用抗高血壓藥物的患者定期維持牙周健康是必要的。