抗PD-1 治療賁門癌誘發(fā)的1 例糖尿病酮癥的用藥分析

竇為娟，劉 雋，王瑞風(fēng)，梁菁菁，杜 宏

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 內(nèi)分泌科，南京 210002

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs），如抗PD-1 抗體、PD-L1 抗體、CTLA-4 抗體，可通過阻斷免疫檢查點，釋放T 細胞來殺傷或清除腫瘤細胞，但同時也損傷人體的正常細胞，破壞免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致一些免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）[1]。irAEs 最常見可累及皮膚、腸道、肝臟、肺臟、內(nèi)分泌器官，較少累及腎臟、神經(jīng)、心血管、血液系統(tǒng)等[2]。內(nèi)分泌疾病是ICI 治療最常見的irAEs 之一，主要包括垂體炎、甲狀腺功能紊亂、原發(fā)性腎上腺功能不全、1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）[3]。其中T1DM 更多見于PD-1 或PD-L1 抑制劑而不是CTLA-4 抑制劑[4]。雖然T1DM 在接受PD-1 抑制劑治療的患者中較少見（少于1%）[5]，但急劇的血糖升高會對這些本身已患重病的患者造成生命威脅，因此掌握和了解這種疾病的特征，并對接受PD-1 抑制劑治療的患者密切監(jiān)測血糖至關(guān)重要。

現(xiàn)報道1 例使用PD-1 抑制劑（卡瑞麗珠單抗）治療賁門癌后出現(xiàn)T1DM 的病例，并查閱相關(guān)文獻，求證循證醫(yī)學(xué)，總結(jié)PD-1 抑制劑治療相關(guān)T1DM的臨床特征、診斷及治療效果，以期提高臨床對此類少見irAEs 的認識，及早發(fā)現(xiàn)、正確診斷和治療。

1 病例資料

患者為72 歲男性，于2018 年7 月初于本院確診為賁門癌，于7 月14 日、8 月4 日、8 月29 日、9月16 日行“奧沙利鉑200 mg d1+替吉奧50 mg bid d1～14”化療方案。后患者一般情況差，無法繼續(xù)原方案化療，于10 月7 日行“奧沙利鉑200 mg d1+雷替曲塞4 mg d1”化療方案，2019 年4 月25 日入院復(fù)查，因患者病情變化不大，口服替吉奧維持治療，12 月31 日再次入院完善檢查，評估病情穩(wěn)定，予繼續(xù)口服替吉奧治療。其間患者空腹血糖均在正常范圍內(nèi)（4.6～5.2 mmol·L-1），2020 年1 月2 日空腹靜脈血漿葡萄糖4.8 mmol·L-1，為預(yù)防腫瘤進展，1 月5日開始加用抗PD-1（卡瑞利珠單抗），共治療4 周期（總療程8 周），患者于3 月初無明顯誘因下出現(xiàn)口干、多飲、多尿。4 月2 日出現(xiàn)乏力、惡心，血糖升高，靜脈血糖40.3 mmol·L-1，尿酮體4+，糖化血紅蛋白（HbA1C）9.4%，診斷為“糖尿病、糖尿病酮癥”，予以補液，抑酸護胃，諾和銳30 早晚餐前皮下注射降糖治療，后調(diào)整胰島素劑量為諾和銳30 早餐前10 u、晚餐前10 u，全天監(jiān)測血糖波動在20～30 mmol·L-1。既往病史：否認糖尿病、肝病、自身免疫病、高血壓、冠心病病史。否認吸煙、飲酒史。

1.1 實驗室檢查

入院查血糖8.4 mmol·L-1、HbA1C 9.4%、血酮體0.1mmol·L-1，血常規(guī)：紅細胞計數(shù)3.55×1012/L、血紅蛋白102 g·L-1，尿便常規(guī)正常，血生化：總蛋白55.3 g·L-1、白蛋白30.1 g·L-1、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶62 U·L-1、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶77 U·L-1、α-羥丁酸脫氫酶187 U·L-1、葡萄糖6.6 mmol·L-1，腎功能、電解質(zhì)、淀粉酶及脂肪酶基本正常?？崭辜梆z頭餐試驗糖負荷后C肽＜0.1 ng·mL-1（見表1），胰島相關(guān)抗體均陰性。

表1 胰島功能評價（饅頭餐試驗）

1.2 診療分析

患者老年男性，口干、多飲、多尿癥狀典型，起病4 周后進展為糖尿病酮癥表現(xiàn)，血糖高至40.3 mmol·L-1，HbA1C 9.4%，血清C 肽空腹及糖負荷后均＜0.1 ng·mL-1，胰島β 細胞功能低下，需依賴胰島素治療，胰島自身抗體均陰性，考慮診斷為1 型糖尿病。結(jié)合患者發(fā)病于PD-1 抑制劑聯(lián)合替吉奧治療起始后約第9 周，用藥前多次檢測空腹血糖均正常，且根據(jù)現(xiàn)有文獻，尚無替吉奧導(dǎo)致糖尿病的報道，因此考慮為抗PD-1 治療后引發(fā)的相關(guān)T1DM。

患者入院時糖尿病酮癥已糾正，動態(tài)血糖監(jiān)測提示血糖波動較大，饅頭餐試驗提示胰島分泌功能差，調(diào)整降糖方案為諾和銳注射劑早、中、晚餐前3 u、3 u、4 u，甘精胰島素每晚睡前11 u 皮下注射控制血糖，監(jiān)測空腹血糖波動在6.7～8 mmol·L-1，餐后2 h血糖波動在8.7～18.6 mmo·L-1，根據(jù)血糖值調(diào)整胰島素劑量?；颊哂蟹此岣杏X，予以雷貝拉唑抑酸護胃，血生化提示肝功能輕度異常，予以琥珀酸亞鐵改善貧血、雙環(huán)醇保肝治療。藥師建議暫時停用卡瑞麗珠單抗，繼續(xù)口服替吉奧維持治療。經(jīng)此治療患者精神、睡眠、食欲良好，雙下肢水腫消退，無其他不適，監(jiān)測空腹、餐后血糖基本正常，予以出院。

2 討論

本例患者以糖尿病酮癥起病且起病急，予以胰島素四針強化治療、規(guī)律飲食及運動等生活方式干預(yù)后，血糖得以控制平穩(wěn)?；颊甙l(fā)病時HbA1C 9.4%。說明其血糖升高已經(jīng)持續(xù)一段時間，C 肽水平低于檢測下限值，表明其胰島β 細胞功能幾近衰竭，可見抗PD-1 治療相關(guān)T1DM 對胰島β 細胞的破壞迅速且嚴重，病情兇險?；颊咴?020 年3 月初出現(xiàn)口干、多飲、多尿、乏力、納差時，誤認為是腫瘤本身引起的相關(guān)表現(xiàn)，未予以重視，未監(jiān)測血糖及當(dāng)時的胰島功能，直至進展為糖尿病酮癥。因此，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)提高對此類不良反應(yīng)的警惕。

T1DM 是一種罕見但可威脅生命的irAEs，且接受不同的ICI 治療后T1DM 的發(fā)生率亦不同[6]。其中，使用抗PD-L1 誘發(fā)T1DM 的較多見，單用抗CTLA-4 較少誘發(fā)T1DM，兩種ICI 聯(lián)合治療的T1DM發(fā)病率更高[7]，卡瑞麗珠單抗是一種阻斷PD-1 的ICI，近年用于治療難治性霍奇金淋巴瘤，與其他抗PD-1 藥物相似，還被用于治療其他多種惡性腫瘤。

這種ICI 治療相關(guān)的T1DM 的臨床特征和實驗室檢查結(jié)果，與典型的T1DM 相似又有區(qū)別，最顯著的差異是起病年齡[8]。一項納入735 例ICI 治療相關(guān)T1DM 的研究表明，這種ICI 治療中位年齡診斷為66 歲（15～95 歲）[9]。區(qū)別于典型T1DM（通常診斷年齡＜40 歲），也比成人隱匿性自身免疫性糖尿病起病年齡晚，如果僅根據(jù)患者發(fā)病的年齡，ICI 誘導(dǎo)的糖尿病患者易被誤診為2 型糖尿病，與2 型糖尿病不同的是，這種患者大多并無糖尿病家族史[4]。在現(xiàn)有文獻中，從接受ICI 治療到出現(xiàn)糖尿病的平均時間是6.2 周（1～52 周），70%的病人在3 個月內(nèi)出現(xiàn)，不能僅依賴HbA1C 的高低來判斷是否出現(xiàn)血糖升高[10]，因為這種ICI 致β 細胞的損傷是急性的，從正常血糖迅速發(fā)展到高血糖就說明了這一點，可能短期內(nèi)血糖急劇升高，而HbA1C 僅表現(xiàn)為輕度升高。在新發(fā)T1DM 的試驗研究中，88%的患者受刺激后C 肽水平至少為0.6 ng·mL-1（0.2 pmol·mL-1），但在接受ICI 治療的患者中，上述患者在發(fā)病時隨機C肽水平極低或低于檢測下限值[6]?？梢?，這種抗PD-1 藥物導(dǎo)致的T1DM，其胰島功能破壞程度比經(jīng)典的T1DM 要嚴重。此外，Liu J 等[9]研究還表明，這種ICI 相關(guān)T1DM 的發(fā)病無性別差異，在ICI-DM 患者中，爆發(fā)性T1DM 發(fā)生率是24.90%，糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病酮癥發(fā)生率是45.99%，這種繼發(fā)于ICI 所致T1DM，有25%的患者遭到生命威脅或是死亡，因而必須提高對ICI 相關(guān)T1DM 的警惕。

有報道稱，這種T1DM 的胰島自身抗體的陽性率約為50%[8]，遠低于普通T1DM，95%的患者在診斷時即有1 種以上的針對胰島細胞的自身抗體（包括GADAb、IA2A、ICA、IAA、ZnT8A 等）陽性[11]。另一研究表明，在接受ICI 治療前檢測胰島相關(guān)抗體，這一生物標記物對于預(yù)測ICI 治療相關(guān)的T1DM 并無明顯益處[12]。由于這種ICI 相關(guān)T1DM 的發(fā)病機制尚不明確，且具有遺傳易感性的特點，因而有研究者推測ICI 治療相關(guān)糖尿病不僅與免疫相關(guān)，還與基因背景相關(guān)。通過對一些繼發(fā)于ICI 治療的T1DM 患者進行人類白細胞抗原（HLA）基因型檢測，發(fā)現(xiàn)攜帶T1DM 易感HLA 基因型的比例高于普通人群，其中最多見的HLA 基因型是HLA-DR4（76%）[6]。因此，可以考慮對采用ICIs 治療的患者進行高危HLA 檢測，以預(yù)測T1DM 的發(fā)生風(fēng)險。

與其他irAEs 相似，ICI 治療相關(guān)T1DM 的發(fā)病機制可能與T 細胞免疫反應(yīng)有關(guān)，因而一些研究者嘗試使用糖皮質(zhì)激素治療這種T1DM，但均未獲得成功。在報道的文獻中，幾乎所有這種T1DM 患者均長期依賴胰島素治療，僅1 例在診斷為ICI 相關(guān)胰島素依賴性糖尿病后的第54 天中斷了胰島素治療，且該例在發(fā)病時未合并糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病酮癥，在隨后隨訪幾周中C 肽水平基本在正常參考范圍內(nèi)[13]。本例患者在發(fā)病時C 肽＜0.1 ng·mL-1，胰島β 幾乎衰竭，末次隨訪時間是發(fā)病后第50 天，患者血糖波動仍較大，依賴胰島素治療。

由于目前在接受ICI 治療的患者中，尚未有特異性的生物標記物可以用于預(yù)測T1DM 的發(fā)生，因此，對于接受ICI 治療的患者，不管既往有無糖尿病病史，都必須常規(guī)定期監(jiān)測血糖，并告知患者及家屬如若出現(xiàn)口干、多飲、多尿，消瘦等高血糖典型癥狀，需及時就醫(yī)，謹防出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲性昏迷等危及生命的急性并發(fā)癥。