從藥師角度淺談毒性中藥附子的合理應(yīng)用*

馬文竹

附子為毛茛科植物烏頭(AconitumcarmichaeliDebx.)的子根加工品，味辛、甘，性大熱，有毒，歸心、腎、脾經(jīng)，具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛功效，用于亡陽虛脫、肢冷脈微、心陽不足、胸痹心痛等癥，具有強心、抗休克、抗心肌缺血等藥理作用[1]，同時也有較強的不良作用，主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等方面[2，3]。近年來由于用藥不當(dāng)引起的中毒事件屢見不鮮，本文從附子的毒性、炮制、煎煮方法、用藥劑量，結(jié)合本院處方中附子應(yīng)用情況進行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 有毒中藥和中藥毒性

1.1 有毒中藥

1.1.1 廣義的“毒”中藥的毒性理論同中藥的“四氣五味”理論一樣，是中藥的重要組成部分?！痘茨献印酚涊d：“神農(nóng)嘗百草……日遇七毒”，中藥所謂的“毒”有2種含義：一是在古代醫(yī)籍中泛指一切藥物，即“藥即是毒，毒即是藥”；二是指藥物的偏性[4]，認為“藥以治病以毒為能”，即“是藥三分毒”，藥物的毒性具有普遍性。

1.1.2 狹義的“毒”現(xiàn)代概念中的有毒中藥多為狹義的有毒，是指含有確切的有毒成分，進入人體能損壞機體組織器官、破壞正常生理功能，使機體產(chǎn)生病理變化甚至危及生命的中藥。

1.2 中藥毒性

1.2.1 毒性反應(yīng)和不良作用①毒性反應(yīng)：劑量過大或用藥時間過長所引起的機體生理生化功能和結(jié)構(gòu)的病理變化。②不良作用：中藥由于選擇性低，藥理效應(yīng)涉及多個器官，當(dāng)某一效應(yīng)應(yīng)用作為治療目的時，其他效應(yīng)就成為不良作用。由于未按規(guī)定劑量用藥，在臨床上大劑量、長時間使用而引起的中毒反應(yīng)被稱為“蓄積中毒反應(yīng)”[5]。

1.2.2 中藥毒性的分類方法①中藥毒性在臨床分類：臨床主要以中毒癥狀為依據(jù)：以中毒癥狀十分嚴(yán)重，重要臟器嚴(yán)重損害甚至造成死亡者為大毒；以中毒癥狀較輕，重要臟器不同程度損害，可能造成死亡者為有毒；以有一定不良作用，通常不會引起器官損害或死亡者為小毒。②中藥毒性在實驗室分類：實驗室主要以半數(shù)致死量(LD50)為依據(jù)，凡動物口服生藥煎劑LD50<5 g/kg為大毒；5

2015版《中華人民共和國藥典》共收載82種有毒中藥，其中大毒10種，有毒42種，小毒30種。其中，附子屬于有毒中藥。

2 附子的毒性變化及其炮制品

2.1 附子的毒性變化附子的毒性與生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，毒性物質(zhì)基礎(chǔ)為雙酯型二萜類生物堿，主要為烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿等烏頭屬類生物堿。經(jīng)過高溫煎煮，雙酯型生物堿遇高熱已破壞，分解成毒性小的生物堿，烏頭堿經(jīng)加熱水解成烏頭原堿，毒性只有烏頭堿的1/2000，如果繼續(xù)加熱水解可變成毒性更小的胺醇類堿，但研究表明，并非煎煮時間越長越好，而是不同功效的發(fā)揮有不同的煎煮時間要求[6]。適度久煎可以顯著降低雙酯型生物堿的含量，增加單酯性生物堿的含量，達到減毒增效的目的，但過度久煎可以破壞雙酯型生物堿，也使單酯型生物堿含量下降，藥理作用也隨之減弱或消失[7]。

2.2 附子的炮制品《藥典》收載的炮制品有鹽附子、黑順片、白附片、淡附片[8]，采用傳統(tǒng)炮制工藝與現(xiàn)代技術(shù)相結(jié)合，利用現(xiàn)代技術(shù)手段來檢測控制雙酯型生物堿以新烏頭堿、次烏頭堿和烏頭堿的含量總量不得超過0.020%，淡附片不得超過0.010%，驗收飲片時，藥檢報告會有詳細監(jiān)測情況，這是保證附子臨床用藥安全的第一步。①鹽附子：選擇泥附子洗凈，浸入丹巴溶液(鹵水、含氯化鎂、氯化鈉)中浸泡過夜，再加食鹽繼續(xù)浸泡，每日取出晾曬，并逐步延長晾曬時間，直至附子表面出現(xiàn)大量結(jié)晶鹽粒，體質(zhì)變異為止。②黑順片：選擇泥附子洗凈，浸入丹巴溶液中浸泡數(shù)日，連同浸液煮至透心，撈出，水漂，切片后再水漂，調(diào)色液染色后蒸至出現(xiàn)釉面光澤，后曬干或烘干。③白附片：選擇泥附子洗凈，浸入丹巴溶液中浸泡數(shù)日，連同浸液煮至透心，撈出，水漂，切片后再水漂，取出蒸透曬干(即黑順片不染色)。④淡附片：取鹽附子，浸泡數(shù)日，每日換水，至鹽分漂凈，與甘草、黑豆加水，共煮至透心，至口嘗無麻舌感時取出，除去甘草、黑豆，切片曬干。

3 附子的劑量

3.1 用藥劑量《中華人民共和國藥典》規(guī)定劑量為3～15 g。各種炮制后的附子雖然毒性較生品有所減小，實驗證明對重要臟器仍然有毒性作用，臨床上在追求附子有效性的同時，也應(yīng)注意安全性，不能通過盲目增大劑量來達到增加療效的目的[9]。量效曲線研究表明：在一定范圍內(nèi)，其回陽救逆功效隨劑量增大而增強，且呈良好線性關(guān)系，但在效應(yīng)達到最高處時并不再隨劑量增大而呈正相關(guān)，劑量持續(xù)增加反而降低了動物的成活率，一旦超出范圍即出現(xiàn)中毒反應(yīng)[10]。該實驗顯示：0.5～6 g/kg附子劑量與MPA(平均動脈壓)作用呈正相關(guān)；在0.5～4 g/kg劑量范圍內(nèi)與加快心率呈正相關(guān)，安全范圍為5.5～44.4 g/d。當(dāng)然，臨床用藥不能只注重量效關(guān)系的常規(guī)性卻忽視其特殊性，而導(dǎo)致劑量偏大出現(xiàn)中毒現(xiàn)象，要辨證地看待中藥的毒性作用，正確應(yīng)用中藥劑量，將其毒副作用減輕到最低程度，以最大限度地提高其療效，即合理應(yīng)用。

3.2 附子的煎煮時間及注意事項①煎煮時間：《中華人民共和國藥典》規(guī)定，黑順片、白附片可以直接入藥，經(jīng)過炮制，附子的毒性已大大降低，而先煎久煎既是為了有效成分的增加，又可防止炮制不到位引起中毒，其煎煮時間在《中華人民共和國藥典》劑量內(nèi)以40～60 min為宜。②注意事項：雙酯型生物堿遇高熱才可以水解，所以煎煮時加入群藥盡量用熱水，或用冷水時延長煎煮時間。

4 附子的配伍

4.1 附子配伍禁忌中藥是一個古老而又始終未能明晰的命題，現(xiàn)代研究對某些配伍禁忌的依據(jù)進行了證實[11]，如：“半蔞貝蘞及攻烏”，烏頭含有有毒成分烏頭堿，可以興奮迷走神經(jīng)中樞，半夏和貝母的作用恰好相反，而瓜蔞、白及、白蘞有加強烏頭堿毒性的作用[5]，故烏頭反半夏、瓜蔞、貝母、白蘞、白及。因附子是烏頭的子根，故也在“十八反”的范圍之內(nèi)。需要注意的是，“十九畏”的含義與“七情”中的“相畏”不同，七情中的“相畏”是指一種藥物的毒性和不良作用被另一種藥物減輕或消除，而“十九畏”的意義則與“十八反”相類似，也屬于配伍禁忌的范疇，如“川烏、草烏畏犀角”。

4.2 附子配伍解毒中醫(yī)藥以方劑為主體，注重整體，采用辨證論治的方法進行綜合治療。方劑中的藥物經(jīng)過煎煮以后，以化學(xué)組分的形式進入人體，體現(xiàn)出多靶點的協(xié)同、拮抗、整合、調(diào)節(jié)的作用。藥物的煎煮過程是一個復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)過程，這個過程可以增加毒性，也可以減輕毒性，主要在于其“搭檔”是誰，如有報道表明[12，13]：人參、炙甘草、附子配伍可以減輕附子的毒性。

5 本院附子配伍用藥情況

5.1 基本情況整理本院2018—2019年附子飲片處方3846張，椐分析，本院附子飲片使用患者中女性占65.5%，男性占34.5%，處于41～60歲年齡段人數(shù)最多，占47.3%。見表1。

表1 含附子處方情況

5.2 配伍情況分析本院附子配伍，附子配黃芪、白芍、當(dāng)歸、干姜占附子處方比例40%以上。相關(guān)處方多見于《傷寒雜病論》附子黃芪湯[14](附子、黃芪、桂枝、白術(shù)、甘草、當(dāng)歸、赤芍、人參、生姜)加減，用于氣虛陽弱之癥。其中附子與甘草相配伍，炙甘草調(diào)和諸藥，減輕附子毒性；附子配肉桂，附子長于回陽救逆，散寒止痛，肉桂性緩，長于暖下焦而溫腎陽，并引火歸元；附子配桂枝，附子散寒止痛，可祛深處寒濕，桂枝溫經(jīng)散寒，可解肌而散淺表之寒，二者合用，溫通心腎陽氣，散寒通經(jīng)止痛效果更佳；附子配熟地黃和懷牛膝多見于桂附地黃丸加減等。另外，對于附子配半夏、附子配瓜蔞等較個別的處方，除處方醫(yī)師雙簽字外，為避免處方醫(yī)師經(jīng)驗不足，需要副高職稱以上有經(jīng)驗的主任醫(yī)師嚴(yán)格把控并簽字方可發(fā)藥。見表2。

表2 附子配伍情況

6 小結(jié)

從藥物應(yīng)用效用來看，附子的可應(yīng)用范圍十分廣泛，臨床效用明顯，但其應(yīng)用的難度相較其他藥物來說也較高[15]，因此，既不能因為其毒性望而卻步，也不能為盲目追求療效增大劑量，而置安全性于不顧。在臨床用藥時，要辨證地看待中藥的毒性作用，正確運用，通過妥善地炮制和適當(dāng)?shù)嘏湮榈确椒?，將其毒副作用減到最低，以最大限度地提高療效，即合理用藥。