八珍湯治療糖尿病腎病的臨床研究

劉艷玲 ，張延舒 ，張昕 ，陶貴錄

1.莊河市中心醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科，遼寧大連 116400；2.莊河市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧大連 116400；3.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，遼寧大連 116400

糖尿病腎?。―N）是在糖尿病基礎(chǔ)上出現(xiàn)腎臟血管病變導(dǎo)致腎功能異常，是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。隨著人們生活習(xí)慣和環(huán)境的變化， 糖尿病患者逐年增加，糖尿病合并糖尿病腎病的患者亦隨之增加。 糖尿病腎病是一種以血管損害為主的腎小球病變， 治療不及時(shí)或者治療不當(dāng)，后期將會(huì)出現(xiàn)終末期腎病。 終末期腎病的出現(xiàn)，將嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至危及生命。

目前終末期腎病的病因第一位是腎小球腎炎，第二位即糖尿病腎病。 由于終末期腎臟病會(huì)出現(xiàn)非常復(fù)雜的代謝紊亂，治療上難于其他各種腎臟疾病，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量甚至危及生命。金蕊[1]研究發(fā)現(xiàn)在終末期腎病患者中，糖尿病腎病患者的生存率顯著低于非糖尿病患者的生存率， 二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 因此，探索及時(shí)有效的措施診治糖尿病腎病，防止病情進(jìn)展具有重大的意義。 如何改善腎功能水平，避免出現(xiàn)終末期腎病成為?？茖W(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。

選取該院2018 年1—12 月住院的糖尿病腎病患者60 例，在血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB 類藥物)配合金水寶口服治療的基礎(chǔ)上， 辨證化裁口服八珍湯治療糖尿病腎病，有效地改善了患者腎功能水平，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究共招募到在莊河市中心醫(yī)院住院符合納入標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病腎病患者91 例，通過排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)篩選，該次觀察共入組患者60 例。 按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)將入組的60 例患者分為觀察組和對(duì)照組，每組30 例。 觀察組中：男 19 例，女 11 例，年齡 39～71 歲，平均(53.29±6.13)歲；病程 1～11 年，平均（6.33±4.24）年。 對(duì)照組中，男 18 例，女 12 例；年齡 38～72 歲，平均(52.98±6.21)歲；病程 1～12 年，平均（6.41±4.17）年。 兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經(jīng)過莊河市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)， 全部研究對(duì)象均充分行使知情權(quán)并簽署同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 2018 年1—12 月在莊河市中心醫(yī)院住院的糖尿病腎病患者。 糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)在2007 年制訂的糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）[2]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 拒絕口服中藥湯劑者； 存在認(rèn)知障礙不能配合觀察者；存在嚴(yán)重心、腦、肺、肝等臟器疾患者；年齡＞80 歲或＜18 歲者；孕產(chǎn)婦患者。

1.2.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 違反納入標(biāo)準(zhǔn)而入組的患者； 違反實(shí)驗(yàn)方案規(guī)定的合并用藥；患者依從性差，無法配合實(shí)驗(yàn)研究的患者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組治療

①入院常規(guī)檢查，予以低鹽低脂，優(yōu)質(zhì)低蛋白及糖尿病飲食，早期即應(yīng)限制蛋白質(zhì)攝入量至0.8 g/（kg·d），對(duì)已有大量蛋白尿和腎衰竭的病人可降低至0.6 g/（kg·d）。中晚期腎功能損傷病人，宜補(bǔ)充α-酮酸，停止服用一切損害腎功能的藥物。

②降糖治療：選擇適當(dāng)運(yùn)動(dòng)配合門冬30 胰島素皮下注射（國藥準(zhǔn)字S20133006）進(jìn)行降糖治療，降糖目標(biāo)：空腹血糖為3.9～6.1 mmol/L，餐后2 h 血糖≤7.8 mmol/L，糖化血紅蛋白≤7.0%。

③降壓治療：選擇血管緊張素受體拮抗劑（ARB 類藥物）進(jìn)行降壓治療，厄貝沙坦片（國藥準(zhǔn)字H20030016）口服治療，0.15 g，1 次/d。 降壓目標(biāo)：晨起安靜狀態(tài)下≤130/80 mmHg。

④補(bǔ)腎治療： 選擇金水寶膠囊 (國藥準(zhǔn)字Z20163112）口服治療，3 粒/次，3 次/d。

⑤療程為2 周。

1.3.2 觀察組治療 觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上， 加服八珍湯：熟地黃 15 g、當(dāng)歸 15 g、白芍 10 g、川芎 10 g、人參 10 g、炙甘草 10 g、炒白術(shù) 15 g、茯苓 15 g，臨床隨證加減，若氣虛者，加黃芪30 g 以補(bǔ)氣；糖尿病腎病肌酐快速升高期加丹參30 g、 黃芪15～30 g 以調(diào)肌酐；尿少兼便秘加生大黃3 g 水沖服， 炒白術(shù)30 g 以利排二便，見大便軟后即停用；水腫者將茯苓改為25 g，加桂枝 6～12 g 以利水。 1 劑/d，水煎溫服，早晚各 1 次，連續(xù)服用 7 d。 療程為 2 周。

1.3 觀察指標(biāo)

留取患者入院時(shí)（治療前）及出院時(shí)（治療后）血液標(biāo)本送檢， 整理并比較兩組患者治療前后胱抑素C、尿素氮及肌酐水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用 t 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者胱抑素C、尿素氮及肌酐水平均顯著低于治療前，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 1。

3 討論

糖尿病腎病是一種糖尿病的慢性并發(fā)癥， 我國糖尿病患者的數(shù)量位居世界第一， 同時(shí)我國許多農(nóng)村地區(qū)人群缺乏定期進(jìn)行體檢的條件[3]，糖尿病患者的數(shù)量仍被低估。 隨著社會(huì)的發(fā)展和人民生活水平的提升，有糖尿病患者數(shù)量逐漸升高， 糖尿病腎病患者逐漸增多的趨勢。 糖尿病腎病的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，目前相關(guān)學(xué)者考慮此病與遺傳基因有關(guān)，同時(shí)受血糖、血壓、血脂等多方面因素影響。 糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)會(huì)造成微血管病變， 導(dǎo)致腎臟血管壓力增高，逐漸導(dǎo)致腎臟形態(tài)和功能發(fā)生一系列變化，出現(xiàn)糖尿病腎病。 早期多無癥狀，血壓可正?；蚱摺?其發(fā)生率隨著糖尿病的病程延長而增高。 糖尿病早期腎體積增大，腎小球?yàn)V過率增加，呈高濾過狀態(tài)，隨著病情發(fā)展逐漸出現(xiàn)間隙蛋白尿或微量白蛋白尿， 后期出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿、水腫、高血壓、腎小球?yàn)V過率降低，進(jìn)而腎功能不全、尿毒癥，是糖尿病主要的死亡原因之一。

糖尿病腎病沒有特殊的臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)。 新診斷的糖尿患者， 通過精確的腎功能檢查、X 線及超聲測量腎體積，可有GFR 增高和腎臟體積增大，這種改變是可逆的，不能據(jù)此診斷為糖尿病腎病。 但是早期有GFR增高的比無此改變的患者以后更容易發(fā)展為糖尿病腎病。 血清胱抑素C、尿素氮及肌酐是糖尿病腎病的重要診斷指標(biāo)[4-6]，這3 項(xiàng)指標(biāo)升高是糖尿病病人腎功能受損的表現(xiàn)。 其他輔助檢查：腎臟組織學(xué)檢查是診斷糖尿病腎病變的重要手段。 其中特異性改變占50%，主要是結(jié)節(jié)性腎小球硬化，入球和出球小動(dòng)脈玻璃樣變，腎小囊表面滲出性變化。 非特異性改變有腎小球和腎小管基膜增厚。 免疫熒光檢查可見腎小球和腎小管基膜及腎小囊表面有白蛋白和IgG 沉積；眼底檢查糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病微血管病變的一部分， 常和糖尿病腎病同時(shí)存在， 所以一旦發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變就要警惕腎臟微血管病變的存在； 腎臟形態(tài)學(xué)的檢查是糖尿病腎病變早期腎臟體積增大、重量增加。 根據(jù)靜脈腎盂造影或B 超測量腎臟的大小，并測算其重量。 腎臟的長度為上下極之間的最大距離， 寬度為腎臟正中內(nèi)側(cè)至外側(cè)的最大距離。

表1 兩組患者治療前后胱抑素C、尿素氮及肌酐水平比較（）

表1 兩組患者治療前后胱抑素C、尿素氮及肌酐水平比較（）

注：與同組治療前比較，▲P＜0.05

組別Cys-C（mg/L）治療前 治療后BUN（mmol/L）治療前 治療后Cre（μmol/L）治療前 治療后觀察組對(duì)照組t 值P 值1.61±0.14 1.70±0.13 0.787 0.425（0.86±0.15）▲（1.34±0.21）▲12.012＜0.001 10.31±1.51 10.33±1.51 0.312 0.761（6.57±0.66）▲（8.17±0.93）▲8.634＜0.001 93.27±9.36 93.32±9.27 0.188 0.851（75.45±7.66）▲（80.43±8.65）▲3.409＜0.001

關(guān)于糖尿病腎病的治療， 目前尚無確切的治療手段， 中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病受到大多數(shù)學(xué)者的青睞[7-8]，通過觀察中西醫(yī)結(jié)合的治療方法及手段，降低胱抑素C、尿素氮及肌酐水平，改善糖尿病腎病患者腎功能是筆者團(tuán)隊(duì)該次研究的目標(biāo)。 在臨床工作中，主要應(yīng)考慮3 個(gè)部分：分別是嚴(yán)格控制血糖，嚴(yán)格控制血壓，改善腎功能。 首先要有效控制血糖，控制目標(biāo)通過合理的生活習(xí)慣， 同時(shí)配合有效的口服藥物或者胰島素將糖化血紅蛋白控制在7.0%以下。 血糖盡早達(dá)標(biāo)有利于腎血流動(dòng)力學(xué)的早日改善，繼而改善腎臟功能，需要指出的是，在胰島素依賴性糖尿病患者中，有效控制血糖可以有效改善尿微量白蛋白的情況。 其次要有效控制血壓， 降壓治療控制目標(biāo)在伴有蛋白尿者血壓為130/80 mmHg。 糖尿病腎病患者常常伴有高血壓，高血壓是糖尿病腎病發(fā)生和發(fā)展重要影響因素。 降壓治療對(duì)于糖尿病腎病患者尤為重要， 首選藥物是血管緊張素受體拮抗劑 （ARB 類藥物），ARB 類藥物具有改善腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)、 減少尿蛋白排出及改善濾過膜通透性等藥理作用，其對(duì)于腎功能的保護(hù)，不僅體現(xiàn)在高血壓患者血壓下降后血液動(dòng)力學(xué)的改善，對(duì)于血壓正常的患者，也有直接的保護(hù)作用。 薛峰課題組[9]研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素受體拮抗劑在治療糖尿病腎病方面較鈣離子通道拮抗劑更具有優(yōu)勢， 優(yōu)勢體現(xiàn)在其可有效改善糖尿病腎病患者舒張壓、收縮壓、纖維蛋白原、血糖、甘油三酯、總膽固醇水平、β2-微球蛋白及尿微量白蛋白水平等。對(duì)于單純ARB 類藥物無法達(dá)到血壓控制目標(biāo)時(shí)， 可連用ACEI 等其他類型的降壓藥[10-11]。 最后有效改善腎功能， 金水寶膠囊是臨床上比較常見的用于治療糖尿病腎病的藥物。 金水寶膠囊的主要成分是冬蟲夏草，是發(fā)酵的菌絲體， 傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為金水寶具有補(bǔ)益肺腎的作用， 現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示金水寶膠囊具有抗血小板聚集，改善局部供血等作用[12]。筆者團(tuán)隊(duì)前期有研究[5]顯示應(yīng)用血管緊張素受體拮抗劑聯(lián)合金水寶膠囊口服可治療早期糖尿病腎病。 該實(shí)驗(yàn)中顯示血管緊張素受體拮抗劑聯(lián)合金水寶膠囊口服可用于治療糖尿病腎病，并取得了一定的臨床療效。 觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用八珍湯化裁治療糖尿病腎病， 臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），說明八珍湯對(duì)糖尿病腎病亦有一定的治療作用。

糖尿病腎病是西醫(yī)病名，按中醫(yī)疾病劃分，其屬于中醫(yī)的“水腫”“癃閉”“溺毒”“腰痛”等病證范疇，具有“正虛為主、兼夾邪實(shí)”的特點(diǎn)。 糖尿病腎病的病機(jī)多屬氣陰兩虛，可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為肝腎陰虛，脾腎陽虛，陰陽兩虛等證型[13]，治療原則應(yīng)以扶正為主，輔以驅(qū)邪。八珍湯藥物由四君子湯合四物湯組成， 其中四君子湯重在補(bǔ)氣，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“氣血同源”“血為氣之母，氣為血之帥”“有形之血不能自生，生于無形之氣故也”，補(bǔ)氣可推動(dòng)氣血化生，又能改善、促進(jìn)血液循環(huán)，四物湯可滋陰養(yǎng)血、補(bǔ)血生新[14]。若氣虛者加服黃芪以補(bǔ)氣，黃芪和當(dāng)歸合用，還可有效改善腎臟血流量[15]；若便秘者可加大黃以通便； 若水腫者加服茯苓， 桂枝等可利水消腫。 在糖尿病腎病的治療中，補(bǔ)血治療同樣受到相關(guān)學(xué)者的關(guān)注，如李恒課題組[16]研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)西藥療法治療糖尿病腎病的基礎(chǔ)上，加予當(dāng)歸補(bǔ)血湯進(jìn)行治療，糖尿病腎病患者胱抑素-C、尿素氮、24 小時(shí)蛋白尿、血清超敏C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 均明顯改善。葉大生[17]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)氣生血法能明顯改善糖尿病腎病大鼠腎功能， 減少蛋白尿作用略優(yōu)于格列齊特；同時(shí)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)氣生血法能改善腎病蛋白抑制狀態(tài)，發(fā)揮減少蛋白尿作用； 另外補(bǔ)氣生血法促進(jìn)腎足細(xì)胞自噬活性，抑制了高糖刺激引起的腎系膜增生，起到延緩腎損害的作用。

針對(duì)糖尿病腎病藥物治療的同時(shí)， 還應(yīng)注意飲食治療。 在糖尿病腎病患者的飲食方面尤其應(yīng)注意優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，同時(shí)應(yīng)加用多不飽和脂肪酸。 優(yōu)質(zhì)蛋白多指動(dòng)物蛋白，包括魚肉、肌肉、牛肉等，但是也不必過分限制植物蛋白的攝入，如大豆蛋白也屬于優(yōu)質(zhì)蛋白。 另外，還應(yīng)避免過量攝入蛋白質(zhì)，做到低蛋白飲食，蛋白質(zhì)作為大分子物質(zhì)，高蛋白會(huì)加重腎小球?yàn)V過負(fù)擔(dān)，使病情惡化， 因此糖尿病腎病患者飲食主張以優(yōu)質(zhì)低蛋白為原則。劉新明[18]研究表明高蛋白飲食可導(dǎo)致糖尿病大鼠的腎臟損害,其中機(jī)制可能是高蛋白飲食導(dǎo)致細(xì)胞間粘附因子1 表達(dá)升高， 繼而促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞浸潤并參與腎臟損害的病理過程。

需要指出的是，該次研究觀察時(shí)間有限，僅僅為2周，受該地醫(yī)保等政策限制，住院周期不得超過2 周，未進(jìn)行長期的隨訪研究，同時(shí)該次研究的樣本量有限，有待于下一步進(jìn)行多中心大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)八珍湯對(duì)糖尿病腎病的治療作用。 最后需要指出的是:對(duì)于糖尿病腎病的治療，目前常用的方法還是在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上配合中醫(yī)中藥治療， 如何真正體現(xiàn)中醫(yī)藥治療的特色還有待于進(jìn)一步研究和探索。

綜上所述， 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑配合金水寶口服治療的基礎(chǔ)上， 加服八珍湯可有效改善糖尿病腎病患者的腎功能，值得臨床推廣使用。