新型口服抗凝劑達(dá)比加群酯治療椎動(dòng)脈夾層1例

魯明，陸菁菁，樊青

動(dòng)脈夾層是青年卒中的第二大常見(jiàn)病因。本文報(bào)告一例由椎動(dòng)脈夾層（vertebral artery dissection，VAD）導(dǎo)致的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者，給予達(dá)比加群酯抗凝治療基本痊愈。通過(guò)本病例，初步探討新型口服抗凝劑（new oral anticoagulant，NOAC）達(dá)比加群酯在動(dòng)脈夾層所致缺血性卒中方面的臨床應(yīng)用。

1 病例介紹

患者男性，35歲，漢族，右利手。主因“頸部疼痛、行走右偏1天”于2020年5月11日來(lái)我院急診。入院前1 d，患者在家中用理療儀治療頸部，在治療開始5 min后，患者突覺(jué)右側(cè)頸部劇烈疼痛，為“撕裂樣”痛。此后，疼痛略緩解，但出現(xiàn)頭暈，無(wú)惡心嘔吐及肢體麻木癥狀。次日晨起后，患者仍覺(jué)右側(cè)頸部疼痛，按壓頸部時(shí)疼痛加重。并出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、向右側(cè)偏斜癥狀。至當(dāng)日下午，上述癥狀仍未緩解，遂來(lái)本院急診。急查頭顱MRI-DWI示：右側(cè)小腦新發(fā)梗死（圖1），診斷為AIS，后循環(huán)缺血。因已過(guò)溶栓時(shí)間窗，立即予阿司匹林100 mg、氯吡格雷300 mg、阿托伐他汀40 mg口服。為進(jìn)一步明確病因并進(jìn)行治療收入病房。

既往史：既往體健，否認(rèn)高血壓、糖尿病、高脂血癥史；吸煙15年（1包/天），偶飲酒。

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏82次/分，呼吸20次/分，血壓124/76 mm Hg；心、肺、腹查體無(wú)異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，言語(yǔ)流利，精神及高級(jí)皮層功能正常。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3.5 mm，對(duì)光反射靈敏；眼球活動(dòng)充分，未見(jiàn)眼震；雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中。四肢肌張力正常，肌力5級(jí)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟-膝-脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)；步基稍寬，行走時(shí)向右側(cè)偏斜；閉目難立征（+）。深淺感覺(jué)和腱反射均正常，雙側(cè)病理征（－），腦膜刺激征（－）。

輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、血糖、糖化血紅蛋白、血脂指標(biāo)、Hcy、hs-CRP均正常；抗心磷脂抗體、抗核抗體、抗ENA抗體譜均陰性。頸部動(dòng)脈超聲檢查未見(jiàn)明顯異常。頭頸部CTA（2020-05-11）示：右側(cè)椎動(dòng)脈V4段細(xì)小，右側(cè)小腦后下動(dòng)脈顯示不充分；頭顱HR-MRI（2020-05-12）示：右側(cè)椎動(dòng)脈V3～V4段不規(guī)則管腔狹窄伴高信號(hào)血栓形成，椎動(dòng)脈管壁內(nèi)T1高信號(hào)，提示夾層（圖2）。

圖1 頭顱MRI-DWI檢查結(jié)果

圖2 頭頸部CTA和頭顱HR-MRI檢查結(jié)果

入院診斷：急性缺血性卒中（右側(cè)VAD）。

診療經(jīng)過(guò)：患者病因?qū)W診斷明確，為右側(cè)VAD，遂停用阿托伐他汀，繼續(xù)予阿司匹林100 mg 1次/日，氯吡格雷75 mg 1次/日治療。5月14日，患者癥狀已明顯改善，頭暈癥狀緩解。查體：步態(tài)正常，行走無(wú)偏斜，閉目難立征（－），余體征同前，遂出院。

患者于5月25日門診復(fù)診，此時(shí)距發(fā)病已兩周。因患者無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化等相關(guān)血管危險(xiǎn)因素，故停用抗血小板藥，改為華法林口服，起始劑量3 mg，1次/日。服藥后第3天，患者出現(xiàn)全身瘙癢、皮疹，經(jīng)皮膚科會(huì)診后診斷為“藥物過(guò)敏性皮疹”，遂停用華法林。5月30日，患者INR 1.2，開始給予患者達(dá)比加群酯治療，劑量150 mg 2次/日。6月14日起，達(dá)比加群酯的藥物劑量調(diào)整為110 mg 2次/日。至8月30日，患者已連續(xù)服用達(dá)比加群酯3個(gè)月，無(wú)明顯不適。復(fù)查頭頸部CTA（2020-08-30）示：右側(cè)椎動(dòng)脈V3～V4段后壁稍顯毛糙、管腔稍窄，較前明顯好轉(zhuǎn)；頭顱HR-MRI（2020-08-30）示：管壁內(nèi)T1高信號(hào)消失，管腔血流較前更連續(xù)（圖3）。

2 討論

本例患者明確診斷為AIS，發(fā)病年齡35歲，屬于青年卒中。雖然大多數(shù)青年卒中的病因仍是動(dòng)脈粥樣硬化，但一些少見(jiàn)病因，如動(dòng)脈夾層、動(dòng)-靜脈畸形、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、抗心磷脂抗體綜合征等發(fā)生率遠(yuǎn)高于老年卒中人群[1-2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，動(dòng)脈夾層是導(dǎo)致青年卒中的第二大病因，占全部青年卒中的15%左右[3]。其中，頸動(dòng)脈夾層的年發(fā)病率約為1.72/10萬(wàn)，VAD的年發(fā)病率約為0.97/10萬(wàn)[4]。本例患者除長(zhǎng)期吸煙外，無(wú)其他動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)危險(xiǎn)因素?；颊咴诒敬伟l(fā)病前接受了頸部理療，有電流刺激頸部，發(fā)病時(shí)頸部劇痛，并出現(xiàn)頭暈、步態(tài)不穩(wěn)等小腦癥狀。CTA檢查可見(jiàn)責(zé)任動(dòng)脈-右側(cè)椎動(dòng)脈V4段狹窄；HR-MRI檢查可見(jiàn)狹窄的動(dòng)脈壁內(nèi)有T1高信號(hào)，為出血凝塊。結(jié)合各種檢查結(jié)果排除了其他病因，明確診斷為VAD[5-6]。輕微創(chuàng)傷通常是夾層的觸發(fā)因素，有研究表明頸部推拿按摩可能會(huì)觸發(fā)夾層[7]，但由于電流刺激導(dǎo)致的VAD，此前未見(jiàn)報(bào)道。

由動(dòng)脈夾層所致的缺血性卒中，急性期處理原則與其他病因所致的缺血性卒中一致，如超早期靜脈溶栓、機(jī)械取栓等[8-9]。在患者恢復(fù)期，選擇抗凝或是抗血小板治療，結(jié)論尚未統(tǒng)一。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，抗凝與抗血小板治療的結(jié)局并無(wú)差異[10]。目前認(rèn)為，對(duì)于動(dòng)脈夾層所致的卒中，選擇抗血小板或者抗凝治療均是合理的。而根據(jù)動(dòng)脈夾層的發(fā)生機(jī)制，推測(cè)抗凝治療可能會(huì)使患者獲益更大。根據(jù)2018美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)指南推薦，包括達(dá)比加群酯在內(nèi)的NOAC通常用于非瓣膜性心房顫動(dòng)的卒中預(yù)防治療[1]，而很少用于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這是由于與傳統(tǒng)抗凝藥，如華法林相比，NOAC臨床研究較少，缺少用于非瓣膜性心房顫動(dòng)以外疾病的臨床證據(jù)。針對(duì)本例患者，華法林是首選抗凝藥物，但該患者對(duì)華法林過(guò)敏，故改用NOAC中達(dá)比加群酯治療。

圖3 頭頸部CTA和頭顱HR-MRI檢查結(jié)果

達(dá)比加群酯是一種新型直接凝血酶抑制劑，其結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。該藥與其他藥物和食物很少發(fā)生作用，長(zhǎng)期使用時(shí)無(wú)須監(jiān)測(cè)凝血功能和調(diào)整劑量[11]。本例患者身高184 cm，體重80 kg，達(dá)比加群酯起始劑量為300 mg/d；并于半個(gè)月后減量為220 mg/d。治療過(guò)程中，患者無(wú)不良反應(yīng)，無(wú)出血傾向。治療3個(gè)月后復(fù)查影像學(xué)檢查，與發(fā)病時(shí)相比有明顯好轉(zhuǎn)，即狹窄的椎動(dòng)脈V4段直徑恢復(fù)正常，動(dòng)脈壁內(nèi)T1高信號(hào)消失，提示VAD已基本痊愈。

既往采用NOAC治療動(dòng)脈夾層罕見(jiàn)于報(bào)道。本例患者給予達(dá)比加群酯治療VAD顯示安全有效。但本病例治療缺乏與抗血小板藥物對(duì)比，并缺乏大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)，故還需更多隨機(jī)雙盲對(duì)照研究證實(shí)包括達(dá)比加群酯在內(nèi)的NOAC治療動(dòng)脈夾層的有效性和安全性。