運(yùn)動鍛煉改善抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

陳 敏 ，張曉波 ，羅玉珍 ，胡智強(qiáng) ，2，孫景權(quán) *

抑郁癥是當(dāng)今世界上最常見的精神健康疾病之一。世界衛(wèi)生組織調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全球抑郁癥患者約為3.22億例，占世界人口的4.4%，抑郁癥已經(jīng)成為全世界主要的致殘性疾病，預(yù)計到2030年將上升至世界疾病負(fù)擔(dān)首位（Friedrich，2017）。盡管抑郁癥的治療方式多樣化，但大部分仍局限于藥物治療和心理治療（Lopresti，2019）。研究發(fā)現(xiàn)，盡管30%以上的抑郁癥患者進(jìn)行了多次治療試驗，仍未能獲得緩解（Friedrich，2017）。因此，亟待開發(fā)改善或治療抑郁癥新的治療方法。Lopresti（2019）的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常參與運(yùn)動鍛煉的群體罹患抑郁癥的風(fēng)險往往相對較低；此外，運(yùn)動鍛煉對心理健康的好處在患有焦慮和抑郁的人群中更為明顯（Wegner et al.，2014）。一項對42 264人的Mate分析發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動鍛煉能夠明顯改善焦慮程度（Wegner et al.，2014）。事實(shí)上，運(yùn)動鍛煉已被專門用作治療抑郁癥的方法（Toups et al.，2017）。研究表明，與從事較少或不從事運(yùn)動鍛煉的人相比，每周進(jìn)行2～3次運(yùn)動鍛煉的人罹患抑郁、憤怒和壓抑的風(fēng)險較低（Kruk et al.，2019；Wegner et al.，2014）。因此，鑒于運(yùn)動鍛煉對心理和生理的健康益處，運(yùn)動鍛煉作為改善抑郁癥的替代或輔助性治療手段受到越來越多研究者的重視。但是，關(guān)于運(yùn)動鍛煉改善抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制尚未得到有效整合。研究通過分析整合抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，結(jié)合運(yùn)動鍛煉的調(diào)控作用，系統(tǒng)地整理運(yùn)動鍛煉與抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，并試圖梳理運(yùn)動鍛煉改善抑郁癥的可能機(jī)制。

1 抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化與抑郁癥

海馬體是邊緣系統(tǒng)中的主要結(jié)構(gòu)，極易受到壓力和其他環(huán)境的影響。由于其對下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）施加抑制性控制，且與其他邊緣系統(tǒng)和前額區(qū)域具有密切聯(lián)系，因此更廣泛地參與認(rèn)知過程（Inoue et al.，2015）。海馬體體積的減少是抑郁癥中觀察到的一個強(qiáng)有力的結(jié)構(gòu)標(biāo)志，平均約為5%。研究證實(shí)，抑郁癥發(fā)生與海馬體積較小相關(guān)，越早年齡（＜21歲）發(fā)病患者的海馬體積減小幅度越大（Gujral et al.，2017）。此外，研究慢性應(yīng)激暴露下嚙齒動物變化情況發(fā)現(xiàn)，海馬齒狀回的神經(jīng)發(fā)生減少，包括神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、存活和分化的減少（Eisch et al.，2012），表明神經(jīng)干細(xì)胞的減少可能是抑郁癥患者海馬體積減小的原因。當(dāng)用抗抑郁藥（Fu et al.，2013）或電驚厥療法（Nordanskog et al.，2014）治療時，抑郁癥患者海馬體積顯示增加。這些發(fā)現(xiàn)為海馬體在抑郁癥中的作用提供了關(guān)鍵的證據(jù)。

通過整合神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)和損傷分析等手段的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)、尾側(cè)皮質(zhì)、杏仁核、海馬和基底神經(jīng)節(jié)腹內(nèi)側(cè)的相關(guān)區(qū)域中，抑郁癥患者的灰質(zhì)體積以及神經(jīng)生理活動發(fā)生改變（Stratmann et al.，2014）。而在重度抑郁癥患者中，前額葉皮質(zhì)、扣帶回和顳葉結(jié)構(gòu)的體積出現(xiàn)異常，是由于前扣帶回皮質(zhì)（Anterior Cingulate Cortex，ACC）腹側(cè)到胼胝體的灰質(zhì)減少所致（Peng et al.，2016）。罹患抑郁癥的受試者ACC明顯減少，被認(rèn)為是由于相應(yīng)皮質(zhì)組織的灰質(zhì)減少，而當(dāng)對灰質(zhì)減少的部分進(jìn)行體積校正后，功能代謝也隨之增加（Stratmann et al.，2014）。研究表明，無藥物治療的重度抑郁癥患者（major depression disorder，MDD）主要在前額葉和邊緣腦區(qū)灰質(zhì)顯著減少（Zhao et al.，2014）。

前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）作為大腦的控制和命令中心，用以處理感覺輸入和調(diào)節(jié)執(zhí)行運(yùn)動功能。大腦腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層和眶前額葉皮層來自邊緣系統(tǒng)（如杏仁核、腹側(cè)紋狀體、海馬和下丘腦）參與情緒刺激的認(rèn)知加工，尤其參與記憶鞏固和提取。與對照組相比，重度抑郁癥患者背側(cè)前外側(cè)PFC神經(jīng)元的平均大小較?。↙evy et al.，2018）。同時，有關(guān)PFC體積縮小的證據(jù)表明，PFC的結(jié)構(gòu)異常可能是抑郁癥的神經(jīng)信號（Du et al.，2014）。臨床研究發(fā)現(xiàn)，慢性束縛應(yīng)激導(dǎo)致PFC區(qū)錐體神經(jīng)元頂端樹突分支的數(shù)量和長度顯著減少（Levy et al.，2018）。因此，患者PFC體積的減少可能是由于神經(jīng)細(xì)胞的異常導(dǎo)致。

綜上所述，中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化將導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生（圖1）。

圖1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化在抑郁癥中的作用機(jī)制Figure 1. The Mechanism of the Role of Structural Changes in the Central Nervous System in Depression

1.2 神經(jīng)營養(yǎng)因子與抑郁癥

有證據(jù)表明，神經(jīng)營養(yǎng)因子在應(yīng)激反應(yīng)、抗抑郁的作用以及情緒障礙的病理生理學(xué)中具有關(guān)鍵作用（Koo et al.，2019；Levy et al.，2018），包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、血管內(nèi)皮生長因子、胰島素樣生長因子以及星膠質(zhì)細(xì)胞系衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子等。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一種具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，通過激活原肌球蛋白相關(guān)激酶受體來發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)作用，是大腦活動依賴性、神經(jīng)可塑性和存活率的重要調(diào)節(jié)因子，介導(dǎo)神經(jīng)元可塑性、遷移和存活，并可透過血腦屏障。BDNF在哺乳動物大腦中大量表達(dá)，尤其在海馬體和大腦皮層中的濃度最高（Chen et al.，2013）。研究顯示，與未抑郁的受試者相比，重度抑郁患者前額葉皮質(zhì)和海馬中BDNF表達(dá)顯著降低（Levy et al.，2018）。當(dāng)在海馬體中直接注射BDNF后，顯示出抗抑郁作用（Khan et al.，2018）。相反，海馬齒狀回（dentate gyrus，DG）中BDNF信號的損傷引發(fā)了抑郁癥初期行為，海馬BDNF功能的喪失削弱了抗抑郁藥物的治療效果（Khan et al.，2018）。這進(jìn)一步證明了BDNF在重度抑郁風(fēng)險中的作用。Fournier等（2012）指出，在海馬錐體神經(jīng)元頂端樹突總長度的改變中BDNF起著關(guān)鍵作用。而臨床研究認(rèn)為，與情緒有關(guān)的邊緣腦區(qū)異常（包括結(jié)構(gòu)和細(xì)胞異常）和抑郁癥癥狀相關(guān)，如神經(jīng)元丟失和突觸功能障礙等，鑒于此，認(rèn)為抑郁癥的基礎(chǔ)是由于神經(jīng)營養(yǎng)因子的改變致使神經(jīng)可塑性受損（Levy et al.，2018）。通過 VaI66Met小鼠（BDNFmet/met小鼠）實(shí)驗表明，這種遺傳變異體通過損害突觸可塑性用以降低氟西丁（抗抑郁藥物）對抑郁癥的療效，從而影響突觸可塑性、損害海馬新生細(xì)胞存活以及導(dǎo)致PFC突觸傳遞的缺陷（Pattwell et al.，2012）。

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性肝素結(jié)合生長因子，主要在胚胎發(fā)生和生長過程中誘導(dǎo)血管生成和調(diào)節(jié)血管通透性。研究表明，VEGF可被視為一種有效的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)細(xì)胞存活和增殖、神經(jīng)膠質(zhì)存活和遷移。與健康對照組相比，MDD患者的VEGF水平顯著降低（Kranaster et al.，2019）。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在缺血和缺氧的細(xì)胞模型中顯示出強(qiáng)大的神經(jīng)保護(hù)作用（Fournier et al.，2012），并且在常氧條件下對神經(jīng)元的生長、成熟和增殖具有積極作用（Maass et al.，2016）。Yamada（2016）發(fā)現(xiàn)，VEGF能夠通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞來促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，從而釋放其他神經(jīng)營養(yǎng)因子。基于側(cè)腦室注射VEGF增加了側(cè)腦室下區(qū)（subventricular zone，SVZ）和海馬齒狀回顆粒下區(qū)（subgrannular zone，SGZ）的神經(jīng)發(fā)生，增強(qiáng)了神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和釋放（Levy et al.，2018），而敲除VEGF的小鼠其神經(jīng)發(fā)生受損。此外，血管膜細(xì)胞可通過合成VEGF，從而刺激血管內(nèi)皮生長因子受體2，誘導(dǎo)神經(jīng)元前體增殖，并促進(jìn)海馬區(qū)新神經(jīng)元的形成（Llorens-Martín et al.，2010）。因此在嚙齒動物抑郁癥模型中，VEGF似乎也是各種抗抑郁藥物發(fā)揮作用所必需的（Nowacka-Chmielewska et al.，2017）。

胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF-1）是一種多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，在細(xì)胞的增殖分化和機(jī)體的生長發(fā)育中起著關(guān)鍵的作用。IGF-1已被證實(shí)為MDD患者等神經(jīng)退行性疾病的潛在治療靶點(diǎn)（Szcz?sny et al.，2013）。關(guān)于小鼠的發(fā)育研究揭示了IGF-1在海馬神經(jīng)發(fā)生和突觸形成中的重要性，并且發(fā)現(xiàn)IGF-1可誘導(dǎo)神經(jīng)元的分化（Levy et al.，2018）。IGF-1基因敲除小鼠表現(xiàn)出大腦總體積和海馬齒狀回SVZ和SGZ體積減小，進(jìn)一步支持IGF-1在神經(jīng)發(fā)育中具有的重要作用的觀點(diǎn)（Levy et al.，2018）。同時，研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥治療患者的腦脊液中IGF-1含量較高（Schilling et al.，2011）。臨床研究表明，海馬體中IGF-1水平的降低可能會增加抑郁發(fā)生風(fēng)險（Mitschelen et al.，2011）。但由于IGF-1能夠輕易地通過血腦屏障，與BDNF形成對比，其對大腦的影響能夠通過直接注射到血液中來實(shí)現(xiàn)。因此，在嚙齒動物中通過直接注射IGF-1或抑制其結(jié)合蛋白來增加外周IGF-1，表現(xiàn)出較好的抗焦慮和抗抑郁作用效果（Park et al.，2011）。

基于以上所述，神經(jīng)營養(yǎng)因子在抗抑郁癥中的作用機(jī)制如下：在海馬體中直接注射BDNF后，BDNF在海馬DG中的表達(dá)增加，從而起到抗抑郁的效果；VEGF的抗抑郁機(jī)制則是通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞來促進(jìn)SVZ和SGZ的神經(jīng)發(fā)生，進(jìn)而促進(jìn)海馬神經(jīng)新生、分化和體積增加；而IGF-1是通過與胰島素樣生長因子及其受體（insulin-like growth factor 1 recptor，IGF-1R）結(jié)合來誘導(dǎo)神經(jīng)元的分化，與其他神經(jīng)營養(yǎng)因子不同的是，IGF-1可透過血腦屏障，因此，IGF-1可直接注射到血液中，從而起到抗抑郁的效果（圖2）。

圖2 神經(jīng)營養(yǎng)因子在抗抑郁癥中的作用機(jī)制Figure 2. The Mechanism of Neurotrophic Factors in the Fight Against Depression

1.3 HPA在抑郁癥中的作用機(jī)制

HPA在發(fā)展對生理和心理應(yīng)激源的適應(yīng)性反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。HPA是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要部分，參與控制應(yīng)激的反應(yīng)。證據(jù)表明，抑郁癥和焦慮癥患者通?；加蠬PA功能性障礙（Juruena et al.，2018），并證明了HPA的過度活動和抑郁癥發(fā)展之間的相關(guān)性（Ancelin et al.，2017）。事實(shí)上，HPA的激活主要是由壓力觸發(fā)的。HPA的活動主要受下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和抗利尿激素分泌的控制，激活垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropin，ACTH）的分泌，最終刺激糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)醇）的分泌。焦慮或抑郁患者中出現(xiàn)的HPA功能障礙可表現(xiàn)為皮質(zhì)醇分泌增加、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）分泌增多和糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）敏感性降低（Zhu et al.，2014）。抑郁癥患者的外周組織（如血清）中GC升高，糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptors，GR）功能減弱，從而降低海馬神經(jīng)元的新生（Pariante，2016）。其調(diào)控機(jī)制為CRH分泌增多后ACTH的釋放增加，促使糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)醇）合成增加，導(dǎo)致GR功能減弱。而有趣的是，抗抑郁治療中GC與HPA負(fù)反饋損傷的緩解有關(guān)（Chen et al.，2017），并且海馬是HPA的主要負(fù)反饋中心。在慢性應(yīng)激靈長類動物模型中，研究證明海馬體對過量糖皮質(zhì)激素具有高度敏感性（Mifsud et al.，2016），急性暴露于高濃度GC的海馬會對HPA產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)，但長期暴露于海馬中的GC會破壞海馬對HPA的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，最終導(dǎo)致抑郁行為和HPA過度活動（Zhu et al.，2014）。HPA的反饋調(diào)節(jié)障礙導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的損傷和凋亡增加，并改變海馬區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能（Zhao et al.，2018）。

1.4 免疫系統(tǒng)在抑郁癥中的作用機(jī)制

抑郁癥可視為神經(jīng)免疫失調(diào)疾病，其發(fā)病的主要生理機(jī)制之一與炎癥系統(tǒng)的激活有關(guān)。炎癥是機(jī)體對刺激的一種防御性反應(yīng)。機(jī)體可通過釋放前炎癥細(xì)胞因子致使外周免疫激活，導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌免疫功能紊亂，進(jìn)而形成“抑郁的炎癥反應(yīng)模型”。而炎癥小體也可能是誘導(dǎo)壓力整合危險信號的關(guān)鍵免疫點(diǎn)（Thomas et al.，2012），因此，抗炎療法可能對抑郁癥的預(yù)防和管理具有一定的促進(jìn)作用。與抑郁癥有關(guān)的關(guān)鍵性前炎癥細(xì)胞因子主要有腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1α（interleukin-1 alpha，IL-1α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）以及C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）（Thomas et al.，2012）。將這些前炎癥細(xì)胞因子注射到血液并進(jìn)入大腦后，即可激活微膠質(zhì)細(xì)胞，并增強(qiáng)細(xì)胞因子的活性（Wohleb et al.，2012），導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌功能和行為癥狀的改變，而這些癥狀在抑郁癥患者中極其常見。已有研究證實(shí)，前炎癥細(xì)胞因子不僅會誘發(fā)疾病癥狀，而且會在沒有精神障礙病史的患者中誘發(fā)真正的嚴(yán)重抑郁癥，因此前炎癥細(xì)胞因子是重要的生物學(xué)因子，可能會增加嚴(yán)重抑郁癥發(fā)作的風(fēng)險（Mihailova et al.，2016）。數(shù)據(jù)表明，抑制前炎癥細(xì)胞因子或其信號通路可改善抑郁情緒并增加對傳統(tǒng)抗抑郁藥物的治療反應(yīng)（王西田等，2018）。

前炎癥細(xì)胞因子水平與抑郁癥發(fā)生風(fēng)險和癥狀程度呈現(xiàn)正相關(guān)。研究表明，與健康對照組相比，抑郁癥患者體內(nèi) TNF-α、IL-6、IL-1β和 CRP的濃度較高（Ma et al.，2016）。而抗抑郁藥物可使TNF-α、IL-1β、IL-6以及 CRP濃度正?；?。精神性疾?。òㄒ钟舭Y、焦慮癥等）發(fā)生都與CRP升高有關(guān)（K?hler-Forsberg et al.，2017）。通過線性回歸分析得出，CRP水平越高，其抑郁癥狀的整體嚴(yán)重程度越大（K?hler-Forsberg et al.，2017）。同樣，IL-6的水平也與抑郁癥癥狀程度呈現(xiàn)正相關(guān)（Nishuty et al.，2019）。研究證實(shí)，IL-6是機(jī)體免疫系統(tǒng)對慢性炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的前炎癥細(xì)胞因子（Ironson et al.，2018）。另外，在前炎癥細(xì)胞因子中，TNF-α能夠通過刺激巨噬細(xì)胞介導(dǎo)多種細(xì)胞因子，如 IL-6、IL-8和IL-1β的釋放（Basso et al.，2016）。當(dāng)TNF-α被長期用于增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能時，臨床醫(yī)生觀察到患者后期出現(xiàn)了嚴(yán)重的精神疾病，包括嚴(yán)重的抑郁癥，并且注射TNF-α后，導(dǎo)致HPA反應(yīng)增強(qiáng)，其免疫治療誘導(dǎo)的抑郁風(fēng)險因素增加（Postal et al.，2015）。

前炎癥細(xì)胞因子誘發(fā)抑郁癥的生理機(jī)制主要體現(xiàn)在前炎癥細(xì)胞因子能迅速有效地激活HPA。前炎癥細(xì)胞因子可通過誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子信號分子（包括NF-κB、κB激酶抑制劑和c-Jun N末端激酶等）的表達(dá)，進(jìn)而促使前炎癥細(xì)胞因子進(jìn)一步轉(zhuǎn)錄、激活和分泌（Ma et al.，2016）。前炎癥細(xì)胞因子的過度分泌將提高促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和糖皮質(zhì)激素的水平，進(jìn)而導(dǎo)致免疫細(xì)胞及其靶點(diǎn)對糖皮質(zhì)激素的敏感性降低或出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素抵抗，最終引起糖皮質(zhì)激素受體的低表達(dá)或功能性缺陷。此外，在固有的免疫細(xì)胞水平上，糖皮質(zhì)激素對前炎癥細(xì)胞因子的抑制作用逐漸削弱，從而導(dǎo)致前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生不斷增加，形成惡性循環(huán)，最終反應(yīng)為HPA過度活躍，HPA反饋調(diào)節(jié)障礙，致使海馬神經(jīng)元的損傷和凋亡（Ma et al.，2016）。

HPA在抑郁癥中的作用機(jī)制如下：下丘腦中CRH分泌增多將刺激垂體大量釋放ACTH并作用于腎上腺，促使糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)醇）合成增加，GR功能性減弱，HPA反饋調(diào)節(jié)異常，神經(jīng)發(fā)生減少，最終導(dǎo)致海馬體體積減小，造成抑郁癥。免疫系統(tǒng)在抑郁癥中的作用機(jī)制如下：前炎癥細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6和CRP）通過誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子信號分子（活化NF-κB、κB激酶抑制劑和c-Jun N末端激酶），過度激活前炎癥細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致CRH和GC含量增加，造成GR的低表達(dá)和GC的低敏感性，最終導(dǎo)致抑郁發(fā)生。因此，糖皮質(zhì)激素對前炎癥細(xì)胞因子的抑制作用逐漸減弱，致使前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生不斷增加，形成惡性循環(huán)。最終反應(yīng)為HPA過度活躍和反饋調(diào)節(jié)障礙，以及海馬神經(jīng)元的損傷和凋亡（圖3）。

圖3 HPA及免疫系統(tǒng)在抑郁癥中的作用機(jī)制Figure 3. The Mechanism of the HPAand the Immune System in Depression

2 運(yùn)動鍛煉抗抑郁的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

運(yùn)動鍛煉已被證明有助于減少罹患抑郁癥風(fēng)險和改善抑郁癥癥狀。近年，一項為期16周的研究表明，運(yùn)動鍛煉可減輕患者抑郁癥狀并提高學(xué)習(xí)記憶能力（Melancon et al.，2014）。同時，試驗發(fā)現(xiàn)，與未進(jìn)行運(yùn)動鍛煉的抑郁癥患者相比，運(yùn)動的抑郁癥患者死亡率降低了40%。運(yùn)動鍛煉可大大降低抑郁癥狀的嚴(yán)重程度，并且耐受性良好，同時增加了患者體能（Schuch et al.，2016）。研究證明，運(yùn)動鍛煉是治療心理健康疾病的有效干預(yù)措施（Rimes et al.，2015；Rosenbaum et al.，2015）。

2.1 運(yùn)動鍛煉改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織形態(tài)的結(jié)構(gòu)

整合影像學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)等研究表明，抑郁癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的海馬體、杏仁核、前額葉皮質(zhì)等特定部位的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。利用影像技術(shù)進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者大腦及其海馬結(jié)構(gòu)變化表現(xiàn)為側(cè)腦室擴(kuò)大、腦溝變寬、海馬體積減小、前腦體積縮小等。這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和結(jié)構(gòu)之間的功能障礙可能導(dǎo)致人類抑郁綜合征的情緒行為和其他認(rèn)知方面的紊亂。近年，已有研究關(guān)于運(yùn)動鍛煉對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的影響進(jìn)行了相應(yīng)的探索。研究發(fā)現(xiàn)，有氧健身水平較高的機(jī)體表現(xiàn)出更大的海馬體積，其運(yùn)動能力與海馬體體積呈正相關(guān)趨勢（Thomas et al.，2016）。同時，研究表明，經(jīng)過12個月中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動（快步走）能夠使海馬體體積增加約2%，其體積的增加在海馬體前部（情緒和動機(jī)）最為明顯，并且有氧運(yùn)動訓(xùn)練能夠有效地逆轉(zhuǎn)由年齡增長所導(dǎo)致的海馬體體積的減少（Inoue et al.，2015）。經(jīng)過6周的有氧訓(xùn)練（每周5×30 min）能夠顯著增加海馬體體積，然而停訓(xùn)6周后，其海馬體的體積恢復(fù)到基線（Thomas et al.，2016）。因此，如果通過增加海馬體體積來促進(jìn)抑郁癥的康復(fù)，需要長期堅持有氧運(yùn)動訓(xùn)練。運(yùn)動鍛煉作為輔助療法能夠降低海馬細(xì)胞凋亡率和氧化應(yīng)激損傷（包玲等，2018）。因此，中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動作為增加海馬體體積的治療策略是有很大期望的，同時可用以提高抑郁癥癥狀中的記憶學(xué)習(xí)能力。綜上所述，運(yùn)動鍛煉對海馬體的作用是：運(yùn)動鍛煉能夠降低海馬細(xì)胞的凋亡率，增加海馬體體積，提高學(xué)習(xí)記憶能力，從而緩解抑郁癥。

灰質(zhì)體積的減少是抑郁癥患者的一個顯著生理標(biāo)志。隨機(jī)對照實(shí)驗表明，與對照組相比，6個月中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動能夠顯著增加PFC的灰質(zhì)體積（Matura et al.，2017）。通過有氧運(yùn)動干預(yù)的患者其額葉皮質(zhì)、額葉極、角皮質(zhì)、前皮質(zhì)和后扣帶回皮質(zhì)的灰質(zhì)體積增加，上額葉皮質(zhì)的體積幾乎保持不變，并且體能的變化與平均灰質(zhì)體積的增加有關(guān)（K?be et al.，2016）。由此得出，運(yùn)動鍛煉通過增加灰質(zhì)體積達(dá)到改善抑郁癥的效果。經(jīng)過一段時間的運(yùn)動鍛煉后，患者體能增強(qiáng)。由于體能變化與灰質(zhì)體積呈現(xiàn)正相關(guān)的趨勢，因此，患者平均灰質(zhì)體積也得到增加，抑郁癥得到緩解。

PFC和ACC作為運(yùn)動性治療抑郁癥的靶點(diǎn)，運(yùn)動鍛煉能夠通過調(diào)節(jié)PFC和ACC的體積發(fā)揮抗抑郁作用（Gujral et al.，2017）。研究表明，PFC的體積和運(yùn)動鍛煉之間呈正相關(guān)（Weinstein et al.，2012）。Colcombe等（2006）發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6個月的快速步行運(yùn)動后，抑郁癥人群PFC和ACC的體積有所增加（Matura et al.，2017）。另一項為期6個月的隨機(jī)試驗（n=62）報告顯示，運(yùn)動干預(yù)前后運(yùn)動鍛煉的變化與PFC和ACC體積的增加呈正相關(guān)（Ruscheweyh et al.，2011）。由于PFC和ACC體積的減少是抑郁和執(zhí)行的核心組成部分，通常在晚期抑郁中同時發(fā)生，表明運(yùn)動鍛煉可能改變與晚期抑郁相關(guān)的神經(jīng)異常。ACC和PFC作為抑郁癥治療的關(guān)鍵點(diǎn)，運(yùn)動鍛煉能夠有效調(diào)節(jié)ACC和PFC的體積，起到緩解抑郁癥的作用。

2.2 運(yùn)動鍛煉增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的含量

實(shí)驗表明，運(yùn)動鍛煉通過影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素樣生長因子-1和血管內(nèi)皮生長因子含量的變化，進(jìn)而調(diào)節(jié)海馬體結(jié)構(gòu)和功能（Maass et al.，2016）。目前公認(rèn)的是，BDNF、IGF-1和VEGF是運(yùn)動鍛煉后上調(diào)的關(guān)鍵蛋白，能促進(jìn)細(xì)胞增殖和生長以及神經(jīng)元發(fā)育和功能增強(qiáng)等（Maass et al.，2016）。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子可通過降低神經(jīng)元突觸的可塑性導(dǎo)致海馬新生細(xì)胞存活降低。有氧運(yùn)動通過增加BDNF含量似乎能改善海馬功能障礙和記憶功能（Himi et al.，2016）。在嚙齒類動物中，研究證明，運(yùn)動鍛煉能夠增加海馬和皮層區(qū)域的BDNF表達(dá)，并促進(jìn)海馬神經(jīng)的新生（Uysal et al.，2014）。在大多神經(jīng)營養(yǎng)因子中，運(yùn)動對BDNF的作用最為明顯（Luo et al.，2019a）。運(yùn)動鍛煉通過提高proBDNF的含量來改變mBDNF/proBDNF比值，從而促進(jìn)BDNF mRNA的表達(dá)，激活BDNF信號通路，提高BDNF的含量（Luo et al.，2019a，2019b）。在生理層面上，運(yùn)動誘導(dǎo)的BDNF增加可導(dǎo)致海馬體神經(jīng)元的新生、存活、分化以及突觸形成等（Kallies et al.，2019）。有氧運(yùn)動誘導(dǎo)了MDD患者外周BDNF水平的增加（Meyer et al.，2016）。通過對不同強(qiáng)度的有氧運(yùn)動進(jìn)行分級測量后發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動強(qiáng)度與BDNF的增加呈正相關(guān)（Meyer et al.，2016）。這些結(jié)果支持長期運(yùn)動誘導(dǎo)的BDNF增加的觀點(diǎn)。同樣，有氧運(yùn)動可促使老年人海馬體積的增加，并且海馬體積的增加促使了血清BDNF的增加（Al-Qahtani et al.，2019）。由此可知，有氧訓(xùn)練干預(yù)增加了靜息狀態(tài)下外周血中BDNF濃度。重要的是，外周BDNF濃度可能在一定程度上反映了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的健康狀況，而精神疾病患者和代謝疾病患者其外周血中BDNF的濃度通常較低。因此，運(yùn)動鍛煉在調(diào)節(jié)BDNF的濃度中發(fā)揮了極大的作用。鑒于BDNF是在整個中樞神經(jīng)中發(fā)揮抗抑郁作用。因此，運(yùn)動對BDNF的調(diào)節(jié)作用可擴(kuò)大到整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。基于以上所述，運(yùn)動鍛煉對BDNF的作用機(jī)制為：運(yùn)動鍛煉通過提高proBDNF的含量來降低mBDNF/proBDNF的比值，從而促進(jìn)BDNF mRNA的表達(dá)，激活BDNF信號通路；BDNF信號通路的激活促使BDNF的含量增加，進(jìn)而提高海馬神經(jīng)突觸的可塑性。

VEGF是一種低氧誘導(dǎo)蛋白，促進(jìn)血管的形成和生長，其與認(rèn)知能力的提高有關(guān)。VEGF在多種細(xì)胞和組織中表達(dá)，包括平滑肌、骨骼肌、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。研究表明，VEGF參與抑郁癥的病理生理學(xué)（Deyama et al.，2019；Ryan et al.，2018）。IGF-1 是一種多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，在細(xì)胞的增殖分化和個體的生長發(fā)育中起著關(guān)鍵作用，已被指定為MDD等神經(jīng)退行性疾病的潛在治療靶點(diǎn)（Szcz?sny et al.，2013）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的IGF-1和VEGF，在突觸傳遞、神經(jīng)發(fā)生和記憶中發(fā)揮重要的作用，運(yùn)動鍛煉后兩者在外周體液中含量均增加（Maass et al.，2016），透過血腦屏障，提高海馬齒狀回中SVZ和SGZ的體積，從而調(diào)節(jié)突觸可塑性、突觸密度和成熟神經(jīng)元的神經(jīng)傳遞來改善海馬依賴性、記憶和神經(jīng)發(fā)生（Fernandez et al.，2012）。目前研究已證明，阻斷IGF-1或VEGF進(jìn)入大腦能夠防止運(yùn)動鍛煉誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)發(fā)生（Leiter et al.，2019）。IGF-1的生物利用度由IGF-1結(jié)合蛋白控制，這是屬于結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白家族，其結(jié)合胰島素樣生長因子的親和力與IGF受體相似甚至更高（Fernandez et al.，2012），并且運(yùn)動鍛煉能夠通過增加大腦對循環(huán)IGF-1的攝取來預(yù)防和保護(hù)大腦免受損傷。同時，研究證實(shí)，IGF-1增強(qiáng)可誘導(dǎo)海馬BDNF含量增加，這也是運(yùn)動鍛煉影響學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵因素（Leiter et al.，2019）?；谝陨纤觯\(yùn)動鍛煉通過調(diào)節(jié)VEGF和IGF-1在大腦中的含量，提高海馬齒狀回中SVZ和SGZ的體積，促進(jìn)海馬神經(jīng)元的新生、存活和分化，增加海馬體神經(jīng)發(fā)生。

2.3 運(yùn)動鍛煉改善HPA的功能

HPA主要參與心理和身體壓力的適應(yīng)性反應(yīng)，許多抑郁癥患者通?；加蠬PA功能性障礙。HPA的活動主要受糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)醇）分泌的影響（Cherian et al.，2019）。因此，皮質(zhì)醇被認(rèn)為是導(dǎo)致HPA功能性障礙的中介，且與認(rèn)知缺陷相關(guān)。而運(yùn)動鍛煉對HPA的調(diào)節(jié)主要表現(xiàn)為影響皮質(zhì)醇的含量和改善HPA的功能狀態(tài)。目前大部分研究認(rèn)為運(yùn)動鍛煉可以使較高水平的皮質(zhì)醇恢復(fù)到正常水平（Gradari et al.，2016；Heijnen et al.，2015）。動物模型研究發(fā)現(xiàn)，4周游泳訓(xùn)練可以使抑郁癥大鼠（糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)）血清中皮質(zhì)酮水平降低和減輕抑郁癥行為（Liu et al.，2012）。另外，大鼠進(jìn)行6周的自由轉(zhuǎn)輪間歇運(yùn)動會降低HPA對低強(qiáng)度壓力源的反應(yīng)（Campeau et al.，2010）。在人體實(shí)驗方面，8周運(yùn)動鍛煉可以改善女性青少年（罹患中度到輕度抑郁癥）的抑郁癥癥狀并降低24 h后尿液中皮質(zhì)醇水平（Nabkasorn et al.，2006）。Pietrelli等（2018）研究表明，隨著年齡增加大鼠出現(xiàn)皮質(zhì)酮含量增加、焦慮、抑郁和HPA過度激活等癥狀，而終身鍛煉能夠降低皮質(zhì)醇含量、改善HPA功能和減輕壓力反應(yīng)。因此，當(dāng)抑郁癥患者以HPA的過度活躍為特征時，運(yùn)動鍛煉能夠減弱HPA對壓力的反應(yīng)（Cherian et al.，2019）。研究發(fā)現(xiàn)，外源性大量注射皮質(zhì)酮所誘發(fā)的大鼠海馬GR敏感性降低、負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱和HPA功能異常，長期運(yùn)動鍛煉能夠減弱這一作用，從而改善HPA的功能異常（Kim et al.，2008）。同時，運(yùn)動鍛煉逆轉(zhuǎn)了慢性應(yīng)激所導(dǎo)致的大鼠皮質(zhì)酮升高和GR降低，誘使HPA對應(yīng)激產(chǎn)生適應(yīng)性，從而起到抗抑郁的作用。研究發(fā)現(xiàn)，游泳運(yùn)動通過調(diào)節(jié)HPA的功能，進(jìn)而緩解由于糖皮質(zhì)激素所誘發(fā)的大鼠抑郁行為，從而起到一個相互拮抗的作用（Liu et al.，2012）?；谏鲜?，HPA過度激活后導(dǎo)致海馬細(xì)胞凋亡和抑郁的發(fā)生，運(yùn)動鍛煉能夠拮抗因應(yīng)激刺激導(dǎo)致的動物皮質(zhì)酮水平異常，并且通過調(diào)節(jié)HPA的功能保護(hù)海馬組織不受損傷，維持海馬對HPA的正常調(diào)控功能以預(yù)防抑郁行為。因此，由HPA功能異常誘導(dǎo)的抑郁癥在未來不妨從運(yùn)動鍛煉對糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制中進(jìn)行深入探討。基于以上所述，在抑郁癥狀態(tài)下皮質(zhì)醇基線水平增加且HPA功能異常，通過一段時間的運(yùn)動鍛煉皮質(zhì)醇水平出現(xiàn)下降，進(jìn)而導(dǎo)致CRH mRNA的表達(dá)量和血清中ACTH水平下降，從而改善HPA的功能異常。

2.4 運(yùn)動鍛煉抑制前炎癥細(xì)胞因子的分泌

與抑郁癥有關(guān)的關(guān)鍵性前炎癥細(xì)胞因子主要有TNF-α、IL-1α、IL-6 以及 CRP（Thomas et al.，2012）。前期研究已證實(shí)，前炎癥細(xì)胞因子不僅會誘發(fā)疾病癥狀，而且會在沒有精神障礙病史的患者中誘發(fā)真正嚴(yán)重的抑郁癥，因此前炎癥細(xì)胞因子是重要的生物學(xué)因子，可能會增加嚴(yán)重抑郁癥發(fā)作的風(fēng)險（Mihailova et al.，2016）。其中，相對比較特殊的前炎癥細(xì)胞因子為IL-6。與TNF-α和IL-1β不同，IL-6還是一種肌動蛋白，運(yùn)動狀態(tài)下骨骼肌產(chǎn)生大量IL-6（Pedersen et al.，2008）。運(yùn)動鍛煉后即刻，血漿中IL-6濃度可增加100倍，并且運(yùn)動鍛煉期間血漿中IL-6的濃度幾乎是以指數(shù)增加，其濃度的增加主要由運(yùn)動方式、強(qiáng)度和持續(xù)時間等共同決定（Pedersen et al.，2008）。研究表明，IL-6參與炎癥過程，因此被認(rèn)為是一種前炎癥細(xì)胞因子。但在骨骼肌中的IL-6卻被視作抗炎因子，通過刺激其他抗炎細(xì)胞因子（IL-10等）的分泌間接起到抗炎細(xì)胞因子的作用。研究表明，運(yùn)動鍛煉過程中產(chǎn)生的IL-6能夠抑制前炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-1和IL-8的產(chǎn)生（Pedersen et al.，2008）。這一發(fā)現(xiàn)表明，由于炎癥所導(dǎo)致的抑郁癥或許能夠通過運(yùn)動鍛煉來緩解其相關(guān)癥狀。在臨床抑郁癥患者中，有氧運(yùn)動通過影響IL-6的水平（Zhao et al.，2017），從而抑制TNF-α的產(chǎn)生（Pedersen et al.，2008）。研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動可減輕抑郁癥狀，尤其是具有大量TNF-α的患者，其TNF-α含量顯著降低（Rethorst et al.，2013）。相關(guān)研究指出，抑郁癥狀的較大改善與TNF-α基線水平升高相關(guān)（Lavebratt et al.，2017）。另一項研究對61名大學(xué)生進(jìn)行了為期6周的高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練或中等強(qiáng)度連續(xù)訓(xùn)練，測量了抑郁、焦慮和感知壓力的變化以及TNF-α、IL-6、IL-1β和CRP等含量變化。研究表明，中等強(qiáng)度連續(xù)訓(xùn)練降低了抑郁程度和TNF-α水平。這一結(jié)果提示，中等強(qiáng)度的運(yùn)動可能改善抑郁癥的最佳運(yùn)動方式（Paolucci et al.，2018），并且定期的運(yùn)動鍛煉能夠緩解患者的抑郁癥狀?；谝陨纤?，運(yùn)動鍛煉會促使肌動蛋白IL-6急劇升高，提升其他抗炎因子的分泌，從而抑制TNF-α、IL-6和IL-8的產(chǎn)生，并提高TNF-α的基線水平。因此，前炎癥細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄下降，糖皮質(zhì)激素受體敏感性升高，HPA反饋調(diào)節(jié)正常。

綜上所述，運(yùn)動鍛煉作為抑郁癥的替代或輔助性治療手段得到普遍認(rèn)可。在其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制中，運(yùn)動鍛煉通過調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子、HPA和炎癥系統(tǒng)等改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織形態(tài)結(jié)構(gòu)來緩解抑郁癥。運(yùn)動鍛煉通過提高神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF、VEGF和IGF-1等）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的含量，促進(jìn)海馬神經(jīng)元的新生、存活和分化。同時，運(yùn)動鍛煉亦能夠通過調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇以及肌動蛋白IL-6的水平使HPA反饋調(diào)節(jié)障礙得到緩解，從而有效刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，達(dá)到緩解抑郁癥的效果（圖4）。

圖4 運(yùn)動鍛煉抗抑郁的可能神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制Figure 4. Possible Neurobiological Mechanism of Exercise Working onAntidepressants

3 結(jié)論

運(yùn)動鍛煉可有效調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位形態(tài)結(jié)構(gòu)、神經(jīng)營養(yǎng)因子濃度、糖皮質(zhì)激素水平以及前炎癥細(xì)胞因子的釋放，誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)海馬神經(jīng)發(fā)生，從而有效刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，緩解抑郁癥癥狀。因此，建議將運(yùn)動鍛煉作為緩解抑郁癥的一種有效干預(yù)措施。