乳腺癌患者癌組織中l(wèi)incRNA-ROR的表達(dá)變化及臨床意義分析

張曉申 唐煒 鄭文博 潘凌霄 高進(jìn) 陳倫

【摘要】 目的：探討乳腺癌患者癌組織中l(wèi)incRNA-ROR的表達(dá)變化及臨床意義。方法：選取2018年5月-2019年5月本院收治的乳腺癌患者160例為研究組，選取同時(shí)間段在本院接受檢查的正常人群160例為對(duì)照組。比較兩組血清中l(wèi)incRNA-ROR表達(dá)情況，研究組癌組織、癌旁正常組織中l(wèi)incRNA-ROR表達(dá)情況。分析乳腺癌患者血清中l(wèi)incRNA-ROR表達(dá)情況與臨床特征的關(guān)系。結(jié)果：治療前，研究組血清中l(wèi)incRNA-ROR水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組lincRNA-ROR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組癌組織中l(wèi)incRNA-ROR水平為（2.2±0.8），癌旁正常組織中l(wèi)incRNA-ROR水平為（0.8±0.2），研究組癌組織中l(wèi)incRNA-ROR水平高于癌旁正常組織（P<0.05）。乳腺癌患者血清中l(wèi)incRNA-ROR水平升高與患者年齡、腫瘤TNM分期、人表皮生長因子受體-2（HER2）、細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67）無關(guān)（P>0.05），與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PR、ER有關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：乳腺癌檢查中，lincRNA-ROR在乳腺癌患者血清中的水平明顯升高，癌組織中的LincRNA-ROR水平顯著高于癌旁正常組織，且lincRNA-ROR水平與PR、ER受體的狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況存在明顯的關(guān)系，可以將lincRNA-ROR作為乳腺癌診斷中的潛在分子標(biāo)記物。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌 癌組織 lincRNA-ROR 表達(dá)變化 臨床意義

Expression Changes of lincRNA-ROR in Breast Cancer and Its Clinical Significance/ZHANG Xiaoshen， TANG Wei， ZHENG Wenbo， PAN Lingxiao， GAO Jin， CHEN Lun. //Medical Innovation of China， 2021， 18（01）： 0-066

[Abstract] Objective： To explore the expression changes and clinical significance of lincRNA-ROR in breast cancer patients. Method： A total of 160 cases of breast cancer patients admitted to our hospital from May 2018 to May 2019 were selected as the study group， and 160 cases of normal people who were examined in our hospital during the same period were selected as the control group. The expression of lincRNA-ROR in serum of the two groups was compared， and the expression of lincRNA-ROR in cancer tissues and adjacent normal tissues of the study group was compared， the relationship between the expression of lincRNA-ROR in serum and clinical features of breast cancer patients was analyzed. Result： Before treatment， the serum level of lincRNA-ROR in the study group was higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， there was no statistically significant difference in the lincRNA-ROR level between the two groups （P>0.05）. The lincRNA-ROR level in the cancer tissues of the study group was （2.2±0.8）， and that in the adjacent normal tissues was （0.8±0.2）， the lincRNA-ROR level in the cancer tissues of the study group was higher than that in the adjacent normal tissues （P<0.05）. The serum level of lincRNA-ROR in breast cancer patients was not correlated with age， TNM stage， human epidermal growth factor receptor-2 （HER2）， and cell proliferation index （ki-67） （P>0.05）， but was correlated with lymph node metastasis， PR， and ER （P<0.05）. Conclusion： During breast cancer examination， the level of lincRNA-ROR in serum of breast cancer patients was significantly increased， and the level of lincRNA-ROR in cancer tissues was significantly higher than that in adjacent normal tissues， and lincRNA-ROR was significantly correlated with the status of PR， ER receptor and lymph node metastasis， so lincRNA-ROR could be used as a potential molecular marker in breast cancer diagnosis.

[Key words] Breast cancer Cancer tissue lincRNA-ROR Expression changes Clinical significance

First-authors address： The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University， Guangzhou 510120， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.01.016

乳腺癌是臨床女性最常見的惡性腫瘤，近幾年，該惡性腫瘤的發(fā)生率明顯升高[1]。雖然乳腺癌的分子發(fā)生機(jī)制、早期診斷、治療均有了很大的提升，但是發(fā)病5年內(nèi)依然有30%～40%的患者會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，且侵襲、轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)、死亡的主要因素[2]。因此，對(duì)乳腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移機(jī)制進(jìn)行分析對(duì)降低患者致死率、提高治療成功率非常重要。近幾年，臨床研究發(fā)現(xiàn)，lincRNA異常表達(dá)與乳腺癌等其他惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展存在緊密的聯(lián)系，其可以通過多種途徑對(duì)乳腺癌細(xì)胞生長、繁殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移進(jìn)程造成影響[3]。隨著更深入的研究發(fā)現(xiàn)，lincRNA在多種生物學(xué)進(jìn)程中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，比如蛋白質(zhì)翻譯、轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)、基因轉(zhuǎn)錄、染色質(zhì)重塑等[4]。當(dāng)前臨床上關(guān)于這方面的研究還比較少。此次研究的目的是探討乳腺癌患者癌組織中l(wèi)incRNA-ROR的表達(dá)變化及臨床意義，以便可以為臨床診斷、治療乳腺癌患者提供一定的參考價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月-2019年5月本院收治的乳腺癌患者160例為研究組，選取同時(shí)間段在本院接受檢查的正常人群160例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究組均符合乳腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）均為非妊娠女性，年齡18～69歲;（3）術(shù)前穿刺活檢確診;（4）心電圖檢查無異常，心臟彩色超聲檢查心臟射血分?jǐn)?shù)大于65%，平?；顒?dòng)不受限制，日?；顒?dòng)不會(huì)引發(fā)心絞痛、呼吸困難、心悸、疲乏;（5）均可以耐受治療;（6）意識(shí)清楚，可以理解講解的內(nèi)容;（7）對(duì)照組人群經(jīng)臨床檢查一切正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有急性創(chuàng)傷或者是急性疾病者;（2）合并有其他惡性腫瘤疾病者;（3）心肝腎受到嚴(yán)重的損傷者。研究對(duì)象均知情研究，研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)審批并在其監(jiān)督下進(jìn)行。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 兩組均采集空腹靜脈血5 mL，離心分離取血清后放置保存?zhèn)溆?。研究組患者手術(shù)切除的新鮮癌組織、癌旁正常組織各40例份放置到液氮中冷凍并保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2 主要的試劑、設(shè)備 血清RNA提取試劑盒由北京百泰克公司生產(chǎn)提供（bioteke）;擴(kuò)增試劑盒（SYBR R Premix Ex TaqⅡ， TaKaRa）由大連寶生物公司生產(chǎn)提供;逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（PrimeScriptTMRTⅡ， TaKaRa）由大連寶生物公司生產(chǎn)提供;PCR引物由上海生工生物公司生產(chǎn)提供;紫外分光光度計(jì)（UV-2450）由日本島津公司生產(chǎn)提供;電泳儀（XH600）由上海昕慧公司生產(chǎn)提供;熒光定量PCR儀器（ABI7500 Fast， ABI）由美國公司生產(chǎn)提供;凝膠成像儀（Gel Doc XR+， Bio-Rad）由美國公司生產(chǎn)提供。

1.2.3 總RNA的提取與cDNA合成 使用RNA提取試劑盒對(duì)血清中的總RNA進(jìn)行提取，使用gDNA Eraser對(duì)基因組DNA去除，提取后的RNA使用紫外分光光度計(jì)進(jìn)行純度、濃度檢測(cè)，對(duì)A260/A280值進(jìn)行計(jì)算;同時(shí)使用瓊脂糖凝膠電泳對(duì)RNA的完整性進(jìn)行檢測(cè)。使用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒根據(jù)37 ℃（15 min）、85 ℃（5 s）、4 ℃（1 min）進(jìn)行反應(yīng)，將獲得的cDNA放置到-20 ℃條件下保存。所有的操作均按照說明書嚴(yán)格執(zhí)行。

1.2.4 內(nèi)參的選擇與引物的設(shè)計(jì) 根據(jù)文獻(xiàn)[5]設(shè)計(jì)引物，選擇β-actin作為內(nèi)參。lincRNA-ROR引物、β-actin內(nèi)參通過BLAST比對(duì)（上海生工生物公司生產(chǎn)提供）。引物序列見表1。

1.2.5 lincRNA-ROR水平檢測(cè) 使用熒光定量PCR儀對(duì)每個(gè)SYBR（R） Green（擴(kuò)增循環(huán)后）熒光信號(hào)水平進(jìn)行檢測(cè)，共有20 μL反應(yīng)體系，其中50×0.4 μL的ROXReference Dye，6 μL的RNase Free ddH2O，2 μL的cDNA溶液（RT產(chǎn)物），

0.8 μL的PCR Reverse Primer（10 μM），0.8 μL的PCR Forward Primer（10 μM），2×10 μL的SYBR（R） Premix Ex TaqTMⅡ;先95 ℃下預(yù)變性30 s，共進(jìn)行40個(gè)循環(huán)反應(yīng)：95 ℃（5 s）、60 ℃（34 s），通過溶解曲線對(duì)擴(kuò)增產(chǎn)物的純度進(jìn)行檢測(cè)。獲得CT值并分析，得到lincRNA-ROR水平[6]。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組血清中l(wèi)incRNA-ROR表達(dá)情況[7]。（2）比較研究組癌組織、癌旁正常組織中l(wèi)incRNA-ROR表達(dá)情況[8]。（3）分析乳腺癌患者血清中l(wèi)incRNA-ROR表達(dá)情況與臨床特征的關(guān)系[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組160例，年齡19～68歲，平均（60.7±2.2）歲。研究組160例，年齡18～69歲，平均年齡（60.3±2.3）歲;其中黏液癌6例、非特殊類型浸潤性乳腺癌4例、導(dǎo)管內(nèi)癌9例、乳腺浸潤導(dǎo)管癌141例;早期檢查腫瘤直徑<3 cm，且早期患者73例，中晚期患者87例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組血清中l(wèi)incRNA-ROR表達(dá)情況對(duì)比 治療前，研究組血清中l(wèi)incRNA-ROR水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組lincRNA-ROR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 研究組癌組織、癌旁正常組織中l(wèi)incRNA-ROR表達(dá)情況對(duì)比 研究組癌組織中l(wèi)incRNA-ROR水平為（2.2±0.8），癌旁正常組織中l(wèi)incRNA-ROR水平為（0.8±0.2），研究組癌組織中l(wèi)incRNA-ROR水平高于癌旁正常組織（P<0.05）。

2.4 乳腺癌患者血清中l(wèi)incRNA-ROR表達(dá)情況與臨床特征的關(guān)系分析 乳腺癌患者血清中l(wèi)incRNA-ROR水平升高與患者年齡、腫瘤TNM分期、人表皮生長因子受體-2（HER2）、細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67）無關(guān)（P>0.05），與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PR、ER有關(guān)（P<0.05），見表3。

3 討論

乳腺癌是臨床常見的腫瘤，發(fā)生率逐漸升高。有關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，我國乳腺癌發(fā)生率較高，且該疾病是導(dǎo)致女性死亡的主要疾病[10]。乳腺癌治療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致死亡的主要因素，且轉(zhuǎn)移死亡率高于復(fù)發(fā)患者。因此，尋找有效的指標(biāo)盡早診治非常重要。當(dāng)前腫瘤發(fā)展、發(fā)生機(jī)制研究已經(jīng)從RNA基因著手，研究證實(shí)多種非編碼RNA與各種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展存在緊密的聯(lián)系[11]。隨著研究的不斷深入，lincRNA已經(jīng)成為臨床研究的重點(diǎn)。

近幾年，臨床研究發(fā)現(xiàn)，lincRNA的生物學(xué)功能較多，其表達(dá)異常與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲之間存在緊密的聯(lián)系[12]。通過熒光定量逆轉(zhuǎn)錄PCR法對(duì)乳腺癌與正常人群血清中的lincRNA-ROR水平進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者中l(wèi)incRNA-ROR水平明顯升高，可能會(huì)成為乳腺癌早期診斷分子標(biāo)記物，臨床價(jià)值較高[13]。

當(dāng)前有研究發(fā)現(xiàn)，lincRNA-ROR與胚胎干細(xì)胞分化、特性維持之間聯(lián)系緊密，在誘導(dǎo)多種細(xì)胞形成、轉(zhuǎn)換、促使氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生、DNA損傷中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，且在肝癌、乳腺癌患者血清、組織中存在水平升高現(xiàn)象[14]。本次研究顯示，治療前研究組血清中l(wèi)incRNA-ROR水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后兩組lincRNA-ROR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明血清中l(wèi)incRNA-ROR水平升高、癌組織中l(wèi)incRNA-ROR水平升高是乳腺癌患者的重要特征，可以將其作為潛在診斷乳腺癌的分子標(biāo)記物。

最新的研究顯示，激素受體中PR、ER在乳腺癌細(xì)胞生長、增殖、分化期間發(fā)揮著一定的調(diào)控作用，乳腺癌的發(fā)生、預(yù)后與激素受體情況之間存在緊密的聯(lián)系[15]。此次研究顯示，乳腺癌患者血清中l(wèi)incRNA-ROR水平升高與患者年齡、腫瘤TNM分期、人表皮生長因子受體-2（HER2）、細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67）無關(guān)（P>0.05），與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PR、ER有關(guān)（P<0.05），這與其他學(xué)者的研究結(jié)果基本相同，說明lincRNA-ROR水平與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展存在緊密的聯(lián)系。且lincRNA-ROR水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PR、ER存在關(guān)系，淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，lincRNA-ROR水平更高，患者發(fā)生乳腺癌后PR、ER等激素水平發(fā)生異常也導(dǎo)致了lincRNA-ROR水平升高。

lincRNA水平異常與惡性腫瘤的生長、繁殖、散播、侵襲、預(yù)后均有關(guān)系。有關(guān)研究顯示，lincRNA-ROR在細(xì)胞生長、分化、發(fā)育、代謝期間均發(fā)揮著生物學(xué)調(diào)節(jié)作用，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮著癌基因或者是抑癌基因生物學(xué)特性，在乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌組織、細(xì)胞系中均存在水平異常升高現(xiàn)象，但是在膠質(zhì)瘤組織、細(xì)胞系中均存在水平降低現(xiàn)象[16]。有學(xué)者對(duì)其進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，lincRNA-ROR的水平與乳腺癌疾病情況有很大的關(guān)系，沉默的lincRNA-ROR可以對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長進(jìn)行抑制，也可以對(duì)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移進(jìn)行抑制，同時(shí)可以通過調(diào)控miR-145、miR-205等對(duì)細(xì)胞的生長、分化、發(fā)育、代謝造成影響[17]。

核酸可以在人體外周循環(huán)中穩(wěn)定表達(dá)，以lincRNA為代表的核酸可以作為乳腺癌最新診斷因子[18]。有研究顯示，外周血中的lincRNA-ROR水平可以對(duì)乳腺癌患者體內(nèi)的腫瘤情況進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與反應(yīng)，而水平顯著升高可以作為腫瘤轉(zhuǎn)移、患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19]。lincRNA-ROR可以通過沉默的miR-34a來抑制吉西他濱誘導(dǎo)乳腺癌腫瘤細(xì)胞自我吞噬、凋亡機(jī)制;lincRNA-ROR水平升高會(huì)使乳腺癌化療耐受發(fā)生，是乳腺癌多重耐藥的重要標(biāo)志物[20]。此次研究顯示，研究組癌組織中l(wèi)incRNA-ROR水平為（2.2±0.8），癌旁正常組織中l(wèi)incRNA-ROR水平為（0.8±0.2），研究組癌組織中l(wèi)incRNA-ROR水平高于癌旁正常組織（P<0.05），說明發(fā)生乳腺癌后，患者的血清、癌組織中均有l(wèi)incRNA-ROR水平升高現(xiàn)象。而術(shù)后患者的lincRNA-ROR水平顯著降低，說明通過lincRNA-ROR水平可以動(dòng)態(tài)的反映乳腺癌患者體內(nèi)腫瘤情況，血清lincRNA-ROR水平也可以作為評(píng)估最終治療效果、疾病復(fù)發(fā)的重要因子，更有利于為臨床治療提供一定的指導(dǎo)價(jià)值。

此次研究中，筆者發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者血清、癌組織中均有l(wèi)incRNA-ROR水平升高現(xiàn)象，且通過lincRNA-ROR水平可以為臨床早期診斷乳腺癌、最終治療效果提供一定的參考價(jià)值。但lincRNA-ROR作為一種新型的早期乳腺癌診斷、潛在治療標(biāo)志物，具體價(jià)值還需要臨床進(jìn)一步進(jìn)行研究證實(shí)，故在今后的研究中，筆者會(huì)進(jìn)行進(jìn)一步的探索，為臨床提供更準(zhǔn)確的有用信息。

綜上所述，乳腺癌檢查中，lincRNA-ROR在乳腺癌患者血清中的水平明顯升高，癌組織中的lincRNA-ROR水平顯著高于癌旁正常組織，且lincRNA-ROR水平與PR、ER受體的狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況存在明顯的關(guān)系，可以將lincRNA-ROR作為乳腺癌診斷中的潛在分子標(biāo)記物。

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（收稿日期：2020-05-12） （本文編輯：姬思雨）