基因組印記的研究進(jìn)展

蘇魯方 李振庭 鄭瑜 包純 劉小云

摘要 基因組印記（genomicimprinting），又稱遺傳印記（geneticimprinting），是基因表達(dá)的一種調(diào)控機(jī)制，屬于表觀遺傳學(xué)，包括DNA甲基化修飾和組蛋白甲基化修飾。闡述了印記基因的基本特征（可逆性、成簇分布、時(shí)空性、組織特異性和保守性），其可能的形成機(jī)制，為研究動(dòng)、植物遺傳育種奠定了分子基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞 基因組印記;印記基因;甲基化;H3K27me3

中圖分類號(hào) Q.75文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)0517-6611（2021）07-0008-04

AbstractGenomicimprintingalsoknownasgeneticimprintingisaregulatorymechanismofgeneexpressionwhichbelongstoepigenetics，includingDNAmethylationandhistonemethylationmodification.Thispaperillustratedthebasiccharacteristics（reversibility，clustereddistribution，temporalandspatial，tissuespecificityandconservativeproperty）ofimprintedgenesanditspossibleformativemechanism，inordertostudymoleculargeneticfoundationinanimalsandplants.

KeywordsGenomicimprinting;Imprintedgene;Methylation;H3K27me3

基因組印記（genomicimprinting）指子代中來自親本的特定基因或染色體在發(fā)育過程中產(chǎn)生特異性的加工修飾導(dǎo)致父源或母源一方等位基因表達(dá)，另一方等位基因沉默或表達(dá)量很少的可遺傳表觀修飾現(xiàn)象。其中，母本等位基因表達(dá)，而父本等位基因不表達(dá)的基因稱為母源表達(dá)基因或父源印記（paternalimprinting）;父本等位基因表達(dá)而母本等位基因不表達(dá)的基因則稱為父源表達(dá)基因或母源印記（maternalimprinting）[1-2]。因此印記基因具有親源特異性。近年來，研究調(diào)節(jié)印記基因的可能主要機(jī)制包括：DNA甲基化（DNAmethylation）修飾、組蛋白甲基化修飾（histonemethylationmodification）、染色體重塑修飾（chromatinremodelingmodification）和長非編碼RNA：lncRNA（longnoncodingRNA）等，這些修飾模式易受環(huán)境因素的影響?；蚪M印記主要發(fā)生在動(dòng)物胎盤、胚胎和開花植物的胚乳中，任何一種調(diào)節(jié)方式發(fā)生改變都可能導(dǎo)致基因功能的變化。因此，基因組印記對(duì)動(dòng)、植物正常生長發(fā)育和分化等生命活動(dòng)有重要的作用。

1印記基因概念的提出

基因印記概念首次提出于1960年，Crouse[3]在研究Sciara昆蟲試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)后代2條X染色體中僅來自母方的X染色體具有活性，父方的X染色體處于靜止?fàn)顟B(tài)，這說明一些等位基因的表達(dá)出現(xiàn)差異性，具有親本選擇性。1970年，Kermicle[4]研究報(bào)道玉米植株存在能夠影響后代籽粒胚乳顏色產(chǎn)生顯著差異的印記基因（R基因），首次提出了印記基因可能存在于植物。1984年，Mcgrath等[5]利用核移植技術(shù)發(fā)現(xiàn)小鼠受精發(fā)育過程中，雄原核替代雌原核即兩原核同時(shí)來自父方或雌原核替代雄原核即兩原核來自母方，發(fā)育主要形成胚胎組織或胎盤組織，以致發(fā)育后期將會(huì)死亡，證明了親本等位基因在功能上具有不同等性，同樣首次提出了哺乳動(dòng)物也可能存在基因印記現(xiàn)象。1991年，Dechiara等[6]通過基因敲除技術(shù)證實(shí)了小鼠的第一個(gè)內(nèi)源性印記基因?yàn)橐葝u素生長因子Ⅱ（insulinlikegrowthfactor2，IGF2），屬于母源印記基因。研究發(fā)現(xiàn)若敲除的等位基因來自父本，后代表現(xiàn)為動(dòng)物體型較小，若敲除來自母本的等位基因，后代表現(xiàn)正常。1991年，Bartolomei等[7-8]進(jìn)一步證實(shí)胰島素生長因子Ⅱ受體（insulinlikegrowthfactortype-2receptor，IGF2R）和長鏈非編碼RNA（LncRNA）H19基因在小鼠中為父源印記基因。隨后，Rainier等[9]首次發(fā)現(xiàn)人類存在的印記基因：IGF2和H19。目前，哺乳動(dòng)物、植物中已分別有約150、16個(gè)印記基因被鑒定[10-11]。與哺乳動(dòng)物相比，針對(duì)植物印記基因的研究不多，擬南芥中已鑒定出10個(gè)印記基因，其中具有印記現(xiàn)象的FIS（fertilisation-independentseed）基因是在研究一系列胚乳突變體中最早發(fā)現(xiàn)的，它們具有抑制中央細(xì)胞分裂和調(diào)節(jié)早期胚乳發(fā)育的功能，包括MEDEA（MEA）/FIS1、FIS2和FIS3/FIE等，其中MEA和FIS2為母源印記基因[11-13]。fis突變體有2種表型，一是在未授精情況下，中央細(xì)胞自主發(fā)育為二倍體胚乳;二是授精條件下，形成非細(xì)胞化胚乳，均導(dǎo)致胚乳發(fā)育異常[12-14]。這些基因中的部分不僅自身具有印記基因的表達(dá)特征，還可通過修飾組蛋白抑制基因表達(dá)的方式來調(diào)節(jié)其他印記基因[15]。

20世紀(jì)90年代，人類對(duì)哺乳動(dòng)物基因組印記的分子研究進(jìn)入了活躍時(shí)期。之后，隨著科技進(jìn)步和科研經(jīng)費(fèi)的投入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)牛、豬、羊等家畜，有袋類動(dòng)物[16]和種子植物[17]存在印記基因，并預(yù)測有500～1000個(gè)，已經(jīng)證實(shí)的有160個(gè)左右[18-20]，但兩棲類、爬行類、魚類和鳥類中尚未發(fā)現(xiàn)基因印記現(xiàn)象的存在[21]。

2印記基因的特征

2.1可逆性

哺乳動(dòng)物基因組印記一般經(jīng)歷3個(gè)過程：印記的建立、維持、去除[22]。生殖細(xì)胞形成早期，來自親本雙方的印記全部去除;親本等位基因在生殖細(xì)胞形成精子或卵子時(shí)產(chǎn)生新的印記;精子和卵子受精后的個(gè)體發(fā)育過程維持印記[2]。大多數(shù)印記基因在印記消除和建立的過程中，伴隨著明顯的DNA甲基化消除和形成，認(rèn)為DNA甲基化可能是基因組印記建立的主要機(jī)制之一[23]。最近另一印記調(diào)控機(jī)制通過親本等位基因差異性組蛋白修飾，影響親本等位基因表達(dá)不同，發(fā)現(xiàn)由于母本等位基因組蛋白H3第27個(gè)賴氨酸發(fā)生三甲基化（H3K27me3）的修飾，父本等位基因未修飾，因而母本等位基因表達(dá)受抑制，父本等位基因得到表達(dá)[24]。哺乳動(dòng)物原始生殖細(xì)胞到成熟雌雄生殖細(xì)胞完成了染色體組蛋白甲基化或DNA甲基化的除去和重編程過程，類似于哺乳動(dòng)物印記基因組蛋白甲基化或DNA甲基化的除去和重編程過程。因此，可以認(rèn)為哺乳動(dòng)物原始生殖細(xì)胞在胚胎發(fā)育早期的過程中，雌雄生殖細(xì)胞首先完成基因組組蛋白或DNA的除修飾，再重新對(duì)基因組進(jìn)行組蛋白修飾或DNA修飾，直到產(chǎn)生穩(wěn)定修飾狀態(tài)的精原細(xì)胞和卵原細(xì)胞[24]。因此，基因組的印記在雌雄生殖細(xì)胞發(fā)育期通過印記的消除和建立，形成穩(wěn)定、遺傳且可具有發(fā)育潛能的細(xì)胞（圖1）。

植物與動(dòng)物基因組印記過程類似，研究發(fā)現(xiàn)擬南芥存在與哺乳動(dòng)物相似功能作用的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（Methyltransferase1，AtMET1）、多梳抑制蛋白復(fù)合體2（polycombrepressivecomplex2，PRC2），分別主要負(fù)責(zé)維持CpG位點(diǎn)胞嘧啶的甲基化、H3K27三甲基化/H3K9二甲基化/CHG位點(diǎn)胞嘧啶的甲基化[25-26]。目前，植物基因組印記現(xiàn)象只存在被子植物三倍體胚乳中，擬南芥胚乳整個(gè)基因組是去甲基化的，并伴隨著廣泛的小干擾RNA在非CpG位點(diǎn)的高甲基化[27]。DNA糖基化酶（demeter，DME）是完成胚乳印記基因去甲基化的一種酶，只在雌配體中央細(xì)胞中表達(dá)，雄配體中不表達(dá)[28]?？梢酝茰y，雌雄配體在中央細(xì)胞形成前在AtMET1控制下為基因組甲基化狀態(tài)，使這些印記基因轉(zhuǎn)錄沉默。擬南芥雌性配體的中央細(xì)胞和胚乳特異性存在另一母系表達(dá)抑制蛋白FIS-PRC2，使母本基因染色體附近發(fā)生H3K27me3修飾，同時(shí)也存在H3K9me2修飾，而且有CHG位點(diǎn)發(fā)生胞嘧啶甲基化的現(xiàn)象，從而母本基因表達(dá)沉默，父本基因表達(dá)[26]。因此，認(rèn)為植物雌雄配子基因組在發(fā)育過程中出現(xiàn)一個(gè)母源特異性機(jī)制，使胚囊中央細(xì)胞中默認(rèn)的沉默狀態(tài)基因激活或抑制某個(gè)基因的表達(dá)，母本等位基因得到表達(dá)或抑制，而父源等位基因缺乏這一機(jī)制，相應(yīng)地選擇沉默或表達(dá)。這也與哺乳動(dòng)物形成雌雄配子時(shí)的基因組甲基化模式相一致，而植物在形成雌雄配子前基因組甲基化/去甲基化方式仍不清楚。

2.2成簇分布

大多數(shù)印記基因的顯著特征是在基因組中成簇分布，并構(gòu)成印記域。一般情況下，父系印記基因和母系印記基因交替位于印記簇區(qū)域，它們翻譯為蛋白質(zhì)和轉(zhuǎn)錄為一些非編碼RNA。人類和小鼠中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100～200個(gè)印記基因，分別有70多個(gè)印記基因已證實(shí)，且約80%印記基因成簇存在于人和鼠基因組[29-30]。在小鼠2號(hào)、7號(hào)、9號(hào)、11號(hào)和17號(hào)染色體中發(fā)現(xiàn)較大的印記基因簇，這些印記基因簇包括IGF2、IGF2R、PWS、PEG3，DLK1、Grb10、Gna和Kcnq1印記域[31]。在人類7號(hào)、11號(hào)、14號(hào)、15號(hào)、17號(hào)、19號(hào)和20號(hào)染色體中發(fā)現(xiàn)7個(gè)較大的印記簇，分別位于人7q21、7q32、11p15、14q32、15q11-q13、19q13和20q13，另外這些印記簇包含基因較多（表1）[31]。

植物中發(fā)現(xiàn)的且已經(jīng)證實(shí)的印記基因不多，主要發(fā)生在擬南芥和玉米中，無明顯成簇分布現(xiàn)象，大多數(shù)印記基因?yàn)槟赶颠z傳表達(dá)即父系印記基因，印記方式有DNA甲基化和組蛋白H3K27me3。擬南芥中印記基因有MEDEA（MEA）/FIS1、FIS2、FIS3/FIE和FWA等，位于1號(hào)、2號(hào)和4號(hào)染色體中，且都為母源表達(dá)基因，在營養(yǎng)組織和胚中體現(xiàn)雙等位基因表達(dá)[11-13，32]。在玉米的4號(hào)、7號(hào)和10號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)FIE1、FIE2、R、MEG1等印記基因，也都為母源表達(dá)基因[4，33-34]。小鼠中發(fā)現(xiàn)的依賴組蛋白甲基化修飾的印記基因無明顯成簇現(xiàn)象，包括Grb10、Phf7、Smbt、2Slc38a4和smoc1，這些都為父源表達(dá)等位基因[24]。

2.3時(shí)空性、組織特異性和保守性

基因的印記遺傳具有時(shí)空性，即不同發(fā)育階段基因遺傳印記表現(xiàn)不同。如鼠在交配后7.5d的滋養(yǎng)層細(xì)胞中Mash2基因表現(xiàn)為雙親基因的等位表達(dá)，即雙等位基因表達(dá)，而8.5d之后則表現(xiàn)為只表達(dá)母方等位基因的遺傳特性[35]，即單等位表達(dá);另外，鼠的Igf2r基因在妊娠期的第4.5天，胚胎未植入，所有細(xì)胞表現(xiàn)為雙親等位基因的表達(dá)，但到妊娠期的第6.5天至第13.5天，此時(shí)，Igf2r在已植入的胚胎細(xì)胞中僅表達(dá)母方等位基因[36]。

基因的印記遺傳具有組織特異性和物種差異性。在1月齡豬中MEST基因在心、胃、肌肉、腎臟、肺、膀胱、舌頭和脂肪中，MEST表達(dá)為父源等位基因即為母源印記，而在肝臟、小腸和脾中為雙等位表達(dá)[37];人MEST基因有2種剪接體形式存在，分別是MEST1和MEST2，在所有組織中MEST1基因剪接體只表達(dá)父本的等位基因，而剪接體MEST2在心、腦、脾、胃、腎上腺等11個(gè)組織表達(dá)雙親等位基因，在胎兒的腎和胎盤組織只表達(dá)父方等位基因[38-39]。

印記基因的遺傳具有保守性。如在小鼠中發(fā)現(xiàn)印記基因，人類這些基因也被證實(shí)具有類似的印記現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)有100～200個(gè)印記基因[29]，說明物種間印記基因遺傳具有保守性。目前為止，人和鼠中已被鑒定的印記基因分別約為45個(gè)和74個(gè)，其中在人和小鼠中共同鑒定的印記基因有34個(gè)[29]。在這34個(gè)人和小鼠同時(shí)鑒定的印記基因中，人和小鼠中印記方向一致有26個(gè)基因，2個(gè)基因表現(xiàn)為印記的組織和發(fā)育階段特異性，6個(gè)基因表現(xiàn)為印記方向不同或一方印記而另一方非印記[29]。

在植物擬南芥和玉米中證實(shí)的印記基因不多，印記現(xiàn)象只發(fā)現(xiàn)在胚乳組織中具有組織印記特異性。擬南芥中FIS和FWA基因只在胚乳中表現(xiàn)印記現(xiàn)象，且都只表現(xiàn)為母方等位基因[11-13，32];玉米中FIE1、FIE2和R基因也都在胚乳組織中表達(dá)母本等位基因，胚中無此現(xiàn)象發(fā)生[4，33-34]。

因此，哺乳動(dòng)物印記基因的表達(dá)具有時(shí)空性、組織特異性和保守性，而目前發(fā)現(xiàn)的植物印記基因不多，印記基因表現(xiàn)的特點(diǎn)為組織特異性，還未發(fā)現(xiàn)印記基因應(yīng)有的其他特點(diǎn)。

3基因組印記與生長發(fā)育

基因組印記現(xiàn)象與動(dòng)植物的生長發(fā)育、疾病、哺乳行為和重要經(jīng)濟(jì)性狀息息相關(guān)。PHLDA2（TssC3）是第一個(gè)與細(xì)胞凋亡相關(guān)的印記基因[40]，在人和鼠中分別位于11p15和7號(hào)染色體，其母源等位基因表達(dá)方式相繼在人、鼠、牛、豬中得到證實(shí)，大量表達(dá)于胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞層細(xì)胞，對(duì)調(diào)控胎盤和胎兒生長發(fā)育方面有著重要功能[41-43]。Igf2-Cdkn1印記域在人和鼠中基因序列和印記表達(dá)狀態(tài)高度保守，這些基因是最早發(fā)現(xiàn)的印記基因，調(diào)控機(jī)體的發(fā)育和分化，已證實(shí)貝金威思-威德曼綜合征（Beckwith-Wiedemannsyndrome，BWS）與該印記域內(nèi)印記基因的突變和缺失相關(guān)[44]。人的15q11-q13印記域包含SNRPN、IPW、ZNF127、NDN的父源表達(dá)基因和UBE3A的母源表達(dá)基因，該區(qū)域印記狀態(tài)的變化受SNRPN上游印記中心（imprintingcentre，IC）微缺失和突變影響，從而導(dǎo)致天使綜合征（angelmansyndrome，AS）和普拉德-威利綜合征（Prader-Willisyndrome，PWS）的發(fā)生[45-49]。鼠的父源表達(dá)基因PEG3被證實(shí)有養(yǎng)育行為的功能，與人的PEG3基因同源性高度相似，也為父源表達(dá)基因，它們都在腦組織中表達(dá)量高，推測可能同樣具有哺育后代行為的功能[50-51]。家畜中存在很多調(diào)控性狀的印記基因，包括綿羊的后群肌肉肥大母系印記基因callipyge[52]、調(diào)控蒙古羊胸椎數(shù)量的母系印記基因Homebox[53]和調(diào)控豬背膘厚度、眼肌高度和肌內(nèi)脂肪含量的印記QTL[54]。在植物擬南芥中發(fā)現(xiàn)的一系列FIS印記基因具有調(diào)控中央細(xì)胞分裂和調(diào)節(jié)早期胚乳發(fā)育的功能，相應(yīng)的突變體表現(xiàn)為胚和胚乳發(fā)育不全現(xiàn)象[15]。

4展望

基因組印記現(xiàn)象廣泛存在于哺乳動(dòng)物和開花植物體內(nèi)，對(duì)動(dòng)植物的正常生長和發(fā)育發(fā)揮著重要作用，包括動(dòng)物胚胎、胎盤的發(fā)育和生長以及開花植物種子胚乳的發(fā)育?；蚪M的印記還與人的腫瘤形成相關(guān)，而且基因組印記與DNA的甲基化或組蛋白的修飾因果關(guān)系尚不明確，深入研究基因組印記機(jī)制，將會(huì)為腫瘤的診斷和治療提供新的方法。目前，基因組印記現(xiàn)象存在于植物種子胚乳發(fā)育的過程中，這種方式也可能參與植物抗逆境脅迫的機(jī)理，可能包括DNA甲基化、組蛋白甲基化或乙?；蛄姿峄蚍核鼗虸ncRNAs（longnoncodingRNAs）以及染色質(zhì)重塑等，這些修飾對(duì)基因組印記調(diào)控起著重要作用。

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