如何破解“一猴難求”的科研困局

李明子

“沒有余量，都賣完了?！边@是江蘇兆生源生物技術有限公司董事長張文在一個小時內接到的第二通“買動物”的陌生電話。從去年開始，一些原本沒有生意往來的朋友也開始找張文“買猴子”“買比格犬”，用來做實驗，而張文的老客戶們早在上一年就簽好了下一年的訂單。

中國實驗靈長類養(yǎng)殖開發(fā)協(xié)會書記趙勝利也說，實驗猴身價從2016年下半年的1.5萬元/只飆升到了現在的6.2萬元/只。往往前一周談生意時，商家還在電話里問“五萬多元一只能接受嗎”，過一周再來電話，已經漲到六萬元以上了。“局面就是一猴難求，更準確地說，是有價無猴”。

在新冠病毒瘋狂肆虐全球一年之久的情況下，各國關于疫苗研發(fā)和上市的競爭也早已開始，只不過，令大多數人沒有想到的是，活潑靈動的小猴子成了這場戰(zhàn)役中最搶手的資源之一。

以猴子為代表的非人靈長類實驗動物是眾多從事生命科學研究的科學家們夢寐以求的實驗對象。不同的科學實驗會用到不同的實驗動物，包括最常見的嚙齒類即小鼠，可愛的兔子、犬類、雪貂和小豬，以及不那么可愛的烏鴉、果蠅……但如果以實驗的復雜性和成本來衡量的話，處在這個鄙視鏈最頂端的，非猴子莫屬?？蒲腥藛T借助猴子可研究病毒、疾病、發(fā)育生物學、腦科學等領域的基礎科研問題，實驗猴的重要性尤其體現在新藥的研發(fā)上——任何一款新藥，要想上市，都要進行人體臨床試驗，而在此之前，必須在實驗動物身上作安全性評價，猴子就是安全評價用實驗動物的主力軍之一。但是眼下，擺在全世界科學家面前的一個難題是，新冠疫苗與藥物研發(fā)任務緊迫，但能立即使用的實驗猴卻不多了。

為何“一猴難求”？

每只在中國出售的小猴子都有一個由猴場自己分派的十個字符身份證號（ID），通常由其英文名縮寫和數字組成。例如猴場中數量最多的食蟹猴（Macaca Fascicularis），其ID可能是MF00000011，數量排位第二的恒河猴（Macaca Mulatta）的ID則大多以MM開頭，也常在ID中加入產地字母縮寫。食蟹猴和恒河猴是兩種最主要的實驗猴。

這些ID是“商品猴”家世清白、品質優(yōu)良的證明。一只小猴子從野外走向“商品”，需要兩代猴的努力。按照相關規(guī)定，每只實驗猴都必須有詳實的遺傳檔案和健康檔案，只有要求的病原微生物檢測陰性的、人工飼養(yǎng)的子二代及其后代才能用于實驗研究。

2020年6月，陜西一家醫(yī)院以恒河猴進行內臟器官移植實驗。圖/新華

對實驗動物的嚴格要求在保證研究質量的同時，也拉長了實驗猴的供應周期。猴子從出生到性成熟，一般需要五年，從懷孕到分娩還需約5個半月，通常情況下每胎1仔。幼猴生長緩慢，整個哺乳期就像個小掛件一樣爬在母猴身上。實驗猴作為一種寶貴的動物資源，不像工業(yè)產品那樣下了訂單就能馬上生產，第一批子二代“商品猴”最快也要8年才能出欄，此后進入相對穩(wěn)定的供應周期。“這是當前甚至今后三到五年實驗猴供應緊張的一個客觀原因?！壁w勝利說。

中國實驗靈長類養(yǎng)殖開發(fā)協(xié)會（以下簡稱“協(xié)會”）秘書長張玉超告訴《中國新聞周刊》，目前全國兩種主要實驗猴存欄24萬余只，除幼猴、種猴外，實際商品猴存欄約10萬只，如果再去除被海外預訂、包銷的，年齡太小的或“更年期”猴，國內存量僅有約3萬只。

新藥臨床前試驗是國內用猴量最大的地方，每年約消耗2.5萬只猴子，主要為食蟹猴?？谍埢桑ū本┬滤幖夹g股份公司高級副總裁、藥物臨床前安全評價機構負責人汪巨峰介紹說，國際通用ICH（人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會）等指導原則建議，選擇對藥物敏感的合適的動物種屬做臨床前試驗。盡管沒有明確提出“必須用猴”，但大分子藥物，也就是生物制品，百分之七八十的新藥需要用猴做臨床前試驗，小分子藥物，即化學合成藥，其中有百分之二三十會用到猴。

通常情況下，臨床前試驗會選擇兩個種屬的動物，一種是嚙齒類，即大鼠或小鼠，另一種是大型動物，包括猴、狗、小型豬等，通過對比代謝譜、靶點等預實驗，判斷哪種動物對藥物更敏感?！凹偃绻泛秃镒佣挤显囼灄l件，肯定會選擇狗，因為更便宜?！蓖艟薹逭f，盡管實驗用比格犬也在漲價，但也才三四千塊，僅為實驗猴價格的1/15。

一款新藥在臨床前試驗中的用猴量沒有絕對固定的數字，平均而言，重復給藥28天的毒理實驗需要約40只猴子，如果還要做藥物代謝等試驗，則還需20只左右。而生物醫(yī)藥產業(yè)的迅速發(fā)展無疑是推動實驗猴用量猛增的根本原因。據相關行業(yè)報告數據，中國藥審中心完成的新藥臨床試驗申請評價數量，已經從2014年的494項增長到2019年的983項。

中國實驗靈長類養(yǎng)殖開發(fā)協(xié)會首席科學家李秦介紹說，國內實驗猴銷量和使用量，從2013年的七八千只漲到了2019年的近3萬只，前幾年還是成千增長，從2017年開始，變成了成萬只地增長，主要用于藥物研發(fā)和安全評價?；A研究則是實驗猴的另一個主要“使用場景”，每年用量大約在5000只。

一猴難求的背后有更深層次的原因。中國實驗靈長類養(yǎng)殖開發(fā)協(xié)會創(chuàng)始人熊萬華介紹說，食蟹猴占中國實驗猴產業(yè)總量的80%～85%，但它并不是中國本土物種，需要從東南亞引進。2008年金融危機爆發(fā)后，中國實驗猴產業(yè)的主營業(yè)務“出口”受到影響，猴子一度滯銷，但國內實驗猴的存欄量仍在增長，至2013年達到有史以來的最高峰，有近30萬只。正是在此種背景下，中國暫停了種猴的進口。

2015年中國藥監(jiān)改革，新藥審批提速，國內新藥研發(fā)在此后幾年呈爆發(fā)式增長，新藥安評用猴量猛增，不斷消耗存量。實驗猴的使用量在飛速增長，但由于猴種引進卻暫停了近十年，個別猴場看市場利好，甚至拋售種猴，加之缺少選種育種技術，國內猴場普遍存在種群老化、生育率低等問題，產能開始跟不上銷量。直到2018年底，國家才特批了部分猴場的進口申請，但剛過了沒多久，2020年初新冠疫情的暴發(fā)，又讓局面急轉直下。

2020年1月26日，中國國家市場監(jiān)管總局等部門聯(lián)合發(fā)布了《關于禁止野生動物交易的公告》，要求“各地飼養(yǎng)野生動物場所實施隔離，嚴禁野生動物對外擴散和轉運販賣”。中國實驗猴進出口業(yè)務就此暫停。

“兩種主要品種的實驗猴產能開始下降，從過去每年總產量4萬只左右，降至2020年的3萬只～3.5萬只，每年出口加內銷的總量為4萬只～5萬只，用不了幾年，存量就會消耗殆盡。”李秦解釋說，一些已經被海外公司提前預訂的猴子也無法流通，這也是暫停進出口后，國內仍覺用猴緊張的原因。

在趙勝利的印象中，“猴荒”早在2018年就已經開始了，猴價隨之越炒越高，逐漸超出科研單位的承受范圍。很多研究人員向協(xié)會反映“買不起、買不到猴子”。在此背景下，一些大藥企開始收購、兼并、建立自己的猴場，把半歲、1歲的猴子先買到手養(yǎng)著，留待后用。

養(yǎng)殖人員檢查用于出口的實驗猴。圖/新華

昂貴的基礎研究資源

在昆明理工大學呈貢校區(qū)東南側坡地上，有一幢6層高的紅磚科研樓，樓頂建有一處獨特的空中猴園，小猴子住在“獨棟小別墅”里蕩著秋千，隨時享用鮮美的水果，或是擺弄小玩具自娛。這里是該校靈長類轉化醫(yī)學研究院的實驗室，飼養(yǎng)著超過700只食蟹猴和300只恒河猴。作為省部共建非人靈長類生物醫(yī)學國家重點實驗室，能夠提供靈長類基因編輯，多種神經系統(tǒng)疾病模型和代謝系統(tǒng)疾病模型，動物樣本，靈長類動物大腦MRI影像數據等多種綜合服務。

“如果想把所有研究問題都認真探討清楚的話，猴子肯定是不夠的。很多時候，會根據現有動物資源適當調整或砍掉項目，把動物需求量降到最低。”昆明理工大學靈長類轉化醫(yī)學研究院副院長牛昱宇告訴《中國新聞周刊》。在他的印象中，基礎研究對猴子的需求從2015年后明顯增長。

據介紹，自2020年1月26日到6月29日，行業(yè)協(xié)會已從各會員單位協(xié)調出3551只實驗猴，專供新冠相關的基礎研究?！案鞔罂蒲袉挝蛔约涸袑嶒灪飻盗坑邢蓿唐泛镌谝咔槠陂g被明令禁止買賣，當時必須先看到科技部批文，和新冠研究有關，才能在猴場接洽猴子交易?！敝袊鴮嶒烄`長類養(yǎng)殖開發(fā)協(xié)會秘書長張玉介紹說。

2020年5月，由中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所秦川領銜的多家單位合作完成的《SARS-CoV-2病毒滅活疫苗的快速開發(fā)》在《科學》雜志發(fā)表，成為全球首個公開報告的新冠疫苗動物實驗研究結果。文章宣布，由北京科興中維生物技術有限公司研制的疫苗安全有效。該實驗就是在恒河猴身上進行的。

牛昱宇介紹說，從“十三五”時期開始，在生物醫(yī)學領域，不論是國家科研項目的立項，還是各科研單位自己的研究，都會涉及靈長類動物，大家都意識到用猴子開展研究能回答更多原來在嚙齒類動物身上未能找到答案的基礎科學問題。在國際范圍，干細胞、基因編輯等生物學前沿研究的發(fā)展，也有進行靈長類動物實驗的需求。

申請用實驗猴要比申請犬類、嚙齒類等動物復雜得多，要通過相關倫理委員會的層層審核。國內一位從事基礎研究的科研人員表示，現實中確實存在為了更容易發(fā)文章而導向性地選擇用不同物種來重復做實驗的現象，這在國內國外都存在，但也只是個別現象。

“很難僅憑實驗猴用量判斷中國的動物實驗是否存在科研泡沫，但在中國用猴做實驗成本比美國低一些。不過目前，美國基礎研究使用的實驗猴數量依然遠多于中國?！鄙鲜龌A科研人員告訴《中國新聞周刊》。

猴實驗的另一大特點就是費用昂貴。2013年，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院麻醉科主治醫(yī)師王小華等人在《中國比較醫(yī)學雜志》上刊發(fā)了恒河猴脊髓半斷模型行腦和脊髓fMRI檢查麻醉方案的實驗研究。據王小華介紹，一般需要用猴子的科技部重點項目，經費都在千萬元量級，其中近1/3用在了實驗猴的模型建立上。猴子在研究以外的時間放在專門機構有專業(yè)人員看護，加上人工、水電、護理等費用，彼時，每只猴子的購買及養(yǎng)護成本已經達到了5萬元～10萬元。

“成本主要貴在聘請專業(yè)人員這個環(huán)節(jié)上。獸醫(yī)是實驗動物的代言人，能翻譯動物的行為，從而保證研究的質量和動物福利?！崩钋嘏e例說，同樣是小耗子打哆嗦，耳朵立起來時打哆嗦是興奮，胡子向后打哆嗦是冷的表現，胡子如果平著則表示疼痛。此外，不同動物在同一問題上的行為還不一樣，而這些都需要長久的經驗積累，專業(yè)獸醫(yī)在實驗過程中每天要進行多次觀測，按次收費，少則幾十，多則數百、上千元。

如此昂貴又難申請的猴子仍舊搶手，是因為它們在一些重要的基礎研究領域有著不可替代的價值，如發(fā)育生物學研究人類是如何從受精卵逐漸形成分化成不同細胞、器官并形成人的，還有關于人類退行性疾病的研究等。粉臉的恒河猴和體積稍小的食蟹猴常用在神經系統(tǒng)疾病、生殖發(fā)育等研究中，非洲綠猴則在一些病毒研究中更有優(yōu)勢。

隨著國內新藥臨床前試驗用猴量的增加，逐漸擠占了原本給基礎研究用的猴量。“市場需求不一定是代表國家的需求，要把市場需求與科研及國家需求用猴區(qū)分，保障基礎研究的實驗猴用量?！敝锌圃涸菏俊⒗ッ骼砉ご髮W靈長類轉化醫(yī)學院院長季維智告訴《中國新聞周刊》，從2015年開始，他就給有關部門遞交了書面建議，呼吁建立國家級非人靈長類研究中心，一是用靈長類動物來研究生命科學的前沿基礎科學問題，二是針對復雜疾病建立靈長類動物模型，研究疾病發(fā)病機制，找到治療方法。

產業(yè)困局

中國的非人靈長類動物資源可謂十分豐富，全國共分布有4科8屬24種共45亞種，約為全球非人靈長類物種的10%。但實驗猴的品種主要是體重在4千克～5千克的食蟹猴與7千克重的恒河猴，以及少量的狨猴、綠猴。

為何外來的食蟹猴反而取代本土恒河猴占據了中國實驗猴市場的絕對主導地位？“這是因為既往國外臨床前試驗大量使用的猴種為食蟹猴?！崩钋亟忉屨f，食蟹猴體積小，在安評中消耗的原料少，能降低成本，因此后續(xù)研究也傾向于用食蟹猴進行。中國實驗猴產業(yè)最早的業(yè)務就是外貿，因而食蟹猴占比一直居高，排名第二的恒河猴僅有15%～20%。張文的公司是國內唯一一家售賣狨猴的企業(yè)，年銷量在兩三百只，排在第四位的非洲綠猴，僅被國內個別科研機構引進。

就全球而言，美國是世界上用猴最大的國家。據美國農業(yè)部統(tǒng)計，該國猴子用量在2017年創(chuàng)歷史新高，全年用猴7.4萬余只，包括藥物安評等商業(yè)用量和基礎實驗用量。美國一度主要依靠印度供應恒河猴，但從1978年開始，由于宗教、動物保護等多種原因，印度停止向美國出口。東南亞的食蟹猴成為美國進口的替代方案，中國猴產業(yè)利用當時的人口紅利和改革開放的機遇，很快取代東南亞填補上了這一市場缺口，成為全球非人靈長類實驗動物第一大供給國。而廣西則是中國實驗猴存欄與出口量最大的省份之一。

據保守估計，目前，國內具備一定規(guī)模的實驗猴養(yǎng)殖場約有48家，分布在廣東、廣西、云南、四川、北京、蘇州和湖北等省份，以現在的市場行情，一個猴場都可賣到十幾億元。北、上、廣因聚集各大高校、醫(yī)院、科研單位，是實驗猴用量最大的三個地區(qū)。

不過，中國北方地區(qū)其實并不適合食蟹猴的養(yǎng)殖。食蟹猴又稱長尾獼猴，在低溫環(huán)境下，尾巴末端會因血液循環(huán)差而一節(jié)節(jié)壞死，而保暖和通風又是矛盾的，室內氨氣濃度會因不通風而升高，從而影響實驗猴的健康。2016年，因北京疏解非首都功能，張文的猴場從北京房山遷到江蘇。

“長三角地區(qū)是實驗猴產業(yè)鏈最完善的?！睆埼脑u價說，生產、配套、終端市場的上中下游產業(yè)鏈完整，這里藥企聚集，新藥安全性評價用猴量大，此外，從實驗猴的飼料、籠具、實驗動物房凈化滅菌設備，到猴子專屬福利玩具生產，在江蘇省內就可以找到幾乎任何需要的配套企業(yè)。

經過歐美客戶十多年的反向打磨，中國實驗猴的品質不斷提高?！懊總€環(huán)節(jié)都有非常高的技術要求，以確保人道、科學地對待動物。”張文舉例說，他所在的公司已經獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐共體推薦的國際實驗動物評估和認可委員會（AAALAC）認證。以距離最遠的中美運輸為例，他們選用專業(yè)猴籠，保證猴子一路上有吃有喝、空間適宜、通風良好，落地后會有專業(yè)的第三方運輸公司負責接機，專車有空調控溫，還要獸醫(yī)跟車。

一位從業(yè)17年的資深業(yè)內人士指出，現在國家暫停實驗猴出口，客觀上是在倒逼客戶轉向東南亞原產地，反而起到了幫助當地實驗猴產業(yè)發(fā)展做大的作用。東南亞等國的相關企業(yè)一旦得到資金與成熟技術，實驗猴規(guī)模很可能在幾年內趕超中國，到時候，中國的實驗猴再想打入國際市場就很難了。更令人擔憂的是，原產地猴場有了多方資金背景，是否會對中國以后引入猴種造成限制、最終卡住自己的脖子？“這也是我們現在呼吁放開猴進口的原因。”張玉超說。

另一方面，協(xié)會曾多次在行業(yè)會議上提出“各家猴場交換種群”等辦法避免猴子近親交配，敦促企業(yè)提高猴群選種、保種和育種水平。李秦舉例說，雖然同樣無法引進種源，但廣東肇慶的一家猴場重視選種、育種工作，猴檔案記錄清晰，便不存在種群老化的問題。

戰(zhàn)略儲備

今年年初，上海市人大代表、中科院上海藥物研究所藥物安全評價中心主任任進接受媒體采訪時表示，目前中國90%的實驗猴都控制在私人企業(yè)手中。她建議，上海市可啟動實驗猴政府定點采購計劃，比如，相關部門能否去現有實驗猴繁殖飼養(yǎng)基地海南、云南、廣東、廣西等地，將實驗猴的資源調撥納入政府資源調配規(guī)劃，首先滿足國家戰(zhàn)略項目需求。

“我們統(tǒng)計的數據比這個還高，93%～94%的實驗猴養(yǎng)在私企、民營或外資企業(yè)中?！崩钋卣f。目前國內唯一的非人靈長類實驗動物資源庫在中科院昆明動物研究所靈長類實驗動物中心，飼養(yǎng)食蟹猴和恒河猴共計三四千只，但這些猴子不用于市場流通，資源庫最重要的意義是保種。

美國早在2002年就意識到了實驗猴的重要戰(zhàn)略地位。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助了7個國家靈長類研究中心，約有非人靈長類動物3.5萬只，其中實驗猴2.5萬只，主要供基礎研究用。此外，美國每年從中國、柬埔寨等國進口3萬多只以食蟹猴為主的靈長類動物，用來滿足臨床前試驗等工業(yè)需求。李秦曾計算過，即便沒有進口，美國的7個靈長類研究中心每年也有近1萬只新生猴，同時，由NIH出資支持的科研項目基本都要從這7大中心選猴，實現了良性循環(huán)，保障基礎研究用猴。

因此，“前段時間國外媒體報道中國停止出口實驗猴卡住了美國的脖子，這個說法是不對的?！奔揪S智說。

而中國如何建立戰(zhàn)略猴儲備，一位不愿透露姓名的協(xié)會專家對《中國新聞周刊》說：“中國要結合自己的國情，不必照搬美國經驗?！痹搶＜艺f，從長期來看，要提高實驗動物的技術含量，開發(fā)具有自主知識產權的動物模型品，而不是純粹售賣動物資源。另一方面，要掌握制定技術規(guī)則的話語權。比如，國際實驗猴市場所認可的AAALAC認證，注冊就需要30萬元人民幣，中國要探索自己的認證品牌。此外，要擴大實驗動物品系，把獼猴（包括恒河猴）發(fā)展為主要實驗動物，同時在食蟹猴、恒河猴之外，嘗試開發(fā)更多品系。

但開發(fā)實驗猴模型并非易事。張文解釋說，猴子作為比較高級的動物，遺傳背景比小鼠等動物復雜得多，很難通過近交、封閉群等方法產生相對穩(wěn)定的遺傳特性。此外，就算可以通過代際遺傳建成模型，以猴子的生命周期計算，也需要十幾年、甚至幾十年。

“所以才需要中央財政的支持。”相關部門官員表示，在“十四五”國家重點研發(fā)計劃“基礎科研條件與重大科學儀器設備開發(fā)”重點專項2021年度項目申報指南中，專門針對“實驗動物”進行了布局，包括人類疾病動物模型創(chuàng)制研究、國家實驗動物資源庫服務質量提升和實驗動物質量評價關鍵技術研究，將連續(xù)五年、每年撥款1億元予以支持。

2018年1月，中科院神經科學研究所孫強團隊成功培育出世界首個體細胞克隆猴。孫強曾表示，利用克隆技術，可培育大批遺傳背景相同的模型猴，這既能滿足腦疾病和腦高級認知功能研究的迫切需要，又可廣泛應用于新藥測試。

“這確實是一個新方向，但距離用于安評還太遙遠?！币晃毁Y深業(yè)內人士說，克隆猴的技術還不普及，成本遠高于市場價，最大問題是“用不起”。

“放開進口是目前我們看到的能最快解決用猴緊缺、或者說部分緩解當前緊張局面的辦法?！崩钋卣f，另一件要緊事是，已經在2019年辦好進口手續(xù)、完成付款、卻因疫情沒來得及把猴子運進國內的一批企業(yè)，亟待放行，否則再拖下去，國外供應商收取的代養(yǎng)費將遠遠超過實驗猴本身的價格，這筆賬內損失就變成了真的損失了。