ΔD-二聚體與肺栓塞發(fā)生事件的相關(guān)性*

駱艷妮 王崗 王小闖 李佳媚 張靜靜 侯彥麗

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，陜西 西安710004)

肺栓塞(Pulmonary Embolism，PE)是內(nèi)源性或外源性栓子阻塞了肺動(dòng)脈及其分支所引起的肺循環(huán)障礙的臨床和病理生理綜合征。肺血栓栓塞癥 (Pulmonary Thromboembolism，PTE)是來自內(nèi)源性的血栓，是最常見的PE類型，引起PTE的主要血栓來源是深靜脈血栓(Deep Venous Thrombosis，DVT)。血栓是血液有形成分在血管內(nèi)發(fā)生粘集、凝固形成病理性固體凝塊的過程，血栓形成后打破了凝血功能的平衡，多數(shù)凝血因子相繼經(jīng)酶解激活，從無活性前體轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问?，直至最終形成凝血酶。凝血酶作用于纖維蛋白原生成纖維蛋白單體(Fibrin Monomer，F(xiàn)M)和纖維蛋白聚合體(Fibrin，F(xiàn)bn)，F(xiàn)M經(jīng)活化因子ⅩⅢ交聯(lián)后形成交聯(lián)的纖維蛋白，再經(jīng)活化的纖溶酶水解產(chǎn)生纖維蛋白降解產(chǎn)物(Fibrin Degradation Product，F(xiàn)DP)，D-二聚體[1]是最簡(jiǎn)單的纖維蛋白降解產(chǎn)物。臨床中D-二聚體檢測(cè)方便、快速，經(jīng)常采用其作為PE的陰性預(yù)測(cè)指標(biāo)[2-3]，但臨床工作中發(fā)現(xiàn)發(fā)生PE后，D-二聚體有明顯的上升。目前尚少研究關(guān)于PE時(shí)D-二聚體的動(dòng)態(tài)變化，因此本研究探討了發(fā)生PE時(shí)，D-二聚體變化趨勢(shì)，旨在觀察D-二聚體變化(ΔD-二聚體)在PE診斷中的價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 共納入我院2017年6月～2018年7月行肺動(dòng)脈血管造影檢查(CT Pulmonary Angiography，CTPA)的260例患者為研究對(duì)象。根據(jù)ΔD-二聚體(間隔1 d)結(jié)果分為ΔD-二聚體>0組與ΔD-二聚體≤0組，收集患者的臨床資料：年齡、性別、診斷、影響PE的危險(xiǎn)因素：下肢靜脈血栓[4]、腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病等，及間隔1 d的2次D-二聚體值。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)《肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南》[5-6]制定的標(biāo)準(zhǔn)，確定PE人群和非PE人群。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) CTPA檢查的患者在行CTPA前一周內(nèi)有2次D-二聚體值(間隔1 d)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 影響D-二聚體值的藥物因素：抗血小板藥物(阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝藥物(肝素、低分子肝素、華法林[7]、利伐沙班[8]等口服抗凝藥)；溶栓藥物(尿激酶、鏈激酶、重組人組織纖溶酶原激活劑)；膿毒血癥[9]；彌散性血管內(nèi)凝血；腎功能不全[10]；重癥肝炎；1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)、外傷者；已經(jīng)使用抗凝治療。

1.3 研究方法 采用免疫比濁法檢測(cè)血漿D-二聚體。儀器采用日本SYSMEX CA1500全自動(dòng)凝血儀，試劑為原裝配套試劑，校正物質(zhì)控物均為德國(guó) DADE 公司提供，標(biāo)本中D-D與抗人 D-D 單克隆抗體膠乳顆粒發(fā)生抗原抗體反應(yīng)后產(chǎn)生凝集導(dǎo)致濁度增大，通過檢測(cè)濁度變化量，與標(biāo)準(zhǔn)曲線對(duì)比后自動(dòng)得出樣本中 D-D 水平。

1.4 指標(biāo)定義 第一次D-二聚體為D-二聚體1；第二次D-二聚體為D-二聚體2；ΔD-二聚體為：兩次D-二聚體的差值(ΔD-二聚體=D-二聚體2-D-二聚體1)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共收集患者260例，主要以男性為主(n=147，56.5%)，平均(60.72±16.33)歲。其中，ΔD-二聚體在肺栓塞組與非肺栓塞組中比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。按照ΔD-二聚體是否大于0分為兩組，PE在ΔD-二聚體>0組與ΔD-二聚體≤0組中比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 ΔD-二聚體在肺栓塞組與非肺栓塞組中的對(duì)比[M(Q25, Q75)]

表2 研究對(duì)象的一般情況

2.2 Logistic回歸分析 單因素Logistic回歸分析顯示：ΔD-二聚體>0發(fā)生PE組的危險(xiǎn)度是ΔD-二聚體≤0的2.755倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在調(diào)整了年齡、性別、心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、下肢靜脈血栓、腫瘤多因素后Logistic回歸分析結(jié)果顯示：ΔD-二聚體>0發(fā)生PE的危險(xiǎn)度是ΔD-二聚體≤0的2.829倍，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 ΔD二聚體與肺栓塞的Logistic回歸分析

2.3 亞組分析 腫瘤是發(fā)生PE的危險(xiǎn)因素，為了探討腫瘤對(duì)ΔD-二聚體與PE患病率關(guān)系的影響，本研究按照是否患有腫瘤分為腫瘤組和非腫瘤組。在非腫瘤患者組，ΔD-二聚體>0發(fā)生PE的危險(xiǎn)度是ΔD-二聚體≤0的3.038倍；調(diào)整年齡、性別、心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、下肢靜脈血栓、腫瘤后結(jié)果顯示：ΔD-二聚體>0發(fā)生PE的危險(xiǎn)度是ΔD-二聚體≤0的2.870倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 亞組分析中ΔD-二聚體與肺栓塞的相關(guān)性分析

3 討論

PE是以肺循環(huán)障礙為主要表現(xiàn)的臨床和病理生理綜合征，以胸痛、咳血、呼吸困難為主要臨床表現(xiàn)，但這些癥狀并不具有特異性，引起PE的主要原因是DVT。DVT形成表示體內(nèi)凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)的平衡被打破，凝血因子活化形成凝血酶，作用于纖維蛋白原形成FM和Fbn，F(xiàn)M最終在纖溶酶的作用下形成FDP，D-二聚體是FDP的一種，其水平的增高表明體內(nèi)凝血酶的生成及血液呈高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，是血栓狀態(tài)的一個(gè)敏感指標(biāo)[11]，D-二聚體水平的高低受腫瘤、創(chuàng)傷、感染、缺血性心臟病[12]、年齡、妊娠[13]等多種因素影響，D-二聚體在多種疾病中都會(huì)出現(xiàn)不同程度的變化，各類血栓性疾病組和正常對(duì)照組D-二聚體含量水平比較均高于正常對(duì)照組(P<0.01)[14]，血漿D-二聚體水平分別與PE的危險(xiǎn)分級(jí)呈正相關(guān)[15]。

有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生PE時(shí)，相比于低水平D-二聚體，高水平D-二聚體的患者出現(xiàn)血壓降低、心動(dòng)過速、或低氧血癥的可能性更高，肺動(dòng)脈阻塞指數(shù)、肌鈣蛋白I水平相應(yīng)升高，右室增大更明顯[16]，因此高水平的D-二聚體可以預(yù)測(cè)PE的嚴(yán)重程度。一項(xiàng)D-二聚體數(shù)據(jù)采集與時(shí)間相關(guān)性的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，家兔急性PE模型D-二聚體曲線峰值多位于栓塞后3～7 d，于栓塞后14 d左右開始回落[17]，故D-二聚體的動(dòng)態(tài)變化對(duì)PE的診斷及治療評(píng)價(jià)具有一定價(jià)值。本研究選擇PE明確前1周的兩次檢測(cè)結(jié)果。有研究關(guān)于出院前血漿D-二聚體水平是急性PE患者的復(fù)發(fā)深靜脈血栓的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[18]，由此證明高水平D-二聚體是PE的高危因素。本研究結(jié)果提示，ΔD-二聚體>0發(fā)生PE的危險(xiǎn)度是ΔD-二聚體≤0的2.755倍，也就是說D-二聚體升高，發(fā)生PE的可能性增加。

本研究發(fā)現(xiàn)，在非腫瘤組患者中，ΔD-二聚體>0組發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于ΔD-二聚體≤0組，而在腫瘤患者中無差異。腫瘤患者高凝狀態(tài)，是發(fā)生PE的高危因素，腫瘤合并PE時(shí)D-二聚體明顯升高，有研究D-二聚體取2.79 mg/L作為肺癌患者圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥的最佳診斷值[19]，關(guān)于血漿D-二聚體與非小細(xì)胞肺癌病理特征之間的相關(guān)性，在T1期肺癌中，D-二聚體> 112.5 ng/mL與惡性淋巴結(jié)受累之間存在明顯的關(guān)系[20]；一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果提示，合并有PE的肺癌患者將D-二聚體的臨界值設(shè)為1.13 mg/L可以提高PE診斷的特異性，而不會(huì)影響其靈敏度[21]。因此，合并腫瘤后D-二聚體明顯升高；分析腫瘤患者基礎(chǔ)D-二聚體值高，非腫瘤患者基礎(chǔ)D-二聚體值應(yīng)該較低，發(fā)生PE時(shí)非腫瘤患者與腫瘤患者相比ΔD-二聚體變化較大。本研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，ΔD-二聚體在非腫瘤患者中對(duì)于PE的診斷更有價(jià)值。因此在非腫瘤患者中，考慮PE時(shí)更應(yīng)該關(guān)注ΔD-二聚體的變化。

臨床以CTPA作為診斷PE的金標(biāo)準(zhǔn)[22]，但增加放射線暴露，造影劑容易誘發(fā)腎病，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的危重患者，CTPA檢查具有不可操作性；D-二聚體檢測(cè)方便、靈活、及時(shí)，關(guān)注D-二聚體變化可以協(xié)助臨床醫(yī)生警惕并盡快明確PE并指導(dǎo)治療，改善患者預(yù)后。本研究還存在一些局限性：臨床資料的收集方面存在明顯的選擇性偏倚：納入例數(shù)較少，而前瞻性、多中心的臨床研究更有說服力；動(dòng)態(tài)觀察也許更能說明D-二聚體的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，ΔD-二聚體>0與PE之間有較高的相關(guān)性，關(guān)注D-二聚體變化可提高PE的早期診斷率，在非腫瘤患者中更明顯。