奧沙利鉑+替吉奧對(duì)進(jìn)展期胃癌患者近期療效及血清CTC、IGF-1、MMP-9水平的影響

庫(kù) 麗 王 強(qiáng) 凡 丞

胃癌是起源于胃粘膜上皮的惡性腫瘤，是我國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，死亡率在我國(guó)農(nóng)村地區(qū)居首位，在我國(guó)城市地區(qū)居第二位，嚴(yán)重威脅人們的生命健康[1]。進(jìn)展期胃癌是病情處于進(jìn)展階段的胃癌，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲不振、嘔血、黑便等癥狀，該病治療主要以化療為主。替吉奧是臨床用于治療進(jìn)展期胃癌的一線(xiàn)化療藥物，但其療效具有個(gè)體差異性，部分患者仍療效不佳[2-3]。近年來(lái)，奧沙利鉑作為新型的鉑類(lèi)抗癌藥物，療效肯定，其臨床應(yīng)用價(jià)值日益凸顯[4]。在上述研究背景下，本研究采用了奧沙利鉑+替吉奧對(duì)進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行治療，來(lái)探討其對(duì)近期療效、血清循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulates tumor cells，CTC)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平的影響，旨為治療進(jìn)展期胃癌提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

將2016年12月至2019年8月本院的進(jìn)展期胃癌患者102例作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》中進(jìn)展期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；排除標(biāo)準(zhǔn)：合并除胃癌外其他惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重代謝、感染性疾病者；合并血管性疾病者；合并免疫功能不全者；合并嚴(yán)重心肝腎功能不全者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；不耐受本研究藥物者。采用隨機(jī)數(shù)表法將其分成對(duì)照組和研究組，每組51例。研究組男性27例，女性24例；年齡54～78歲，平均(64.40±4.73)歲；乳頭狀癌18例，管狀癌12例，粘液性癌11例，印戒細(xì)胞癌10例。對(duì)照組男性25例，女性26例；年齡55～79歲，平均(64.58±4.76)歲；乳頭狀癌16例，管狀癌14例，粘液性癌12例，印戒細(xì)胞癌9例。兩組一般資料均無(wú)明顯差異(P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)會(huì)議表決通過(guò)，且經(jīng)患者及其家屬了解并同意。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 給予替吉奧(廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：替加氟25 mg/吉美嘧啶7.25 mg/奧替拉西鉀24.5 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20113281)口服治療，每日劑量80 mg/m2，分早晚兩次口服，每連續(xù)服藥1個(gè)月休息2周。整個(gè)療程為3個(gè)月。

1.2.2 研究組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑注射液(廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：100 ml∶0.1 g，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050962)靜脈滴注治療，每次劑量130 mg/m2，時(shí)間2 h，每3周給藥1次；整個(gè)療程為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①療程結(jié)束后，觀察比較兩組治療后的臨床療效，參照《RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[6]，腫瘤病灶消失視為完全緩解；腫瘤病灶最大直徑縮小30%以上視為部分緩解；腫瘤最大直徑縮小30%以下或增大20%以下視為病情穩(wěn)定；腫瘤最大直徑增大20%以上視為病情惡化。疾病總控制率=(完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。②于治療前一天和療程結(jié)束后用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)試劑法檢測(cè)兩組血清糖類(lèi)抗原50(carbohydrate antigen 50，CA50)、糖類(lèi)抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、MMP-9、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、IGF-1水平，實(shí)驗(yàn)試劑盒均購(gòu)自上海廣銳生物科技有限公司，相關(guān)操作流程均嚴(yán)格參照試劑說(shuō)明書(shū)。③于治療前一天和療程結(jié)束后用流式細(xì)胞儀(貝克曼庫(kù)爾特，CytoFLEX)檢測(cè)兩組外周血CTC含量，具體操作流程均嚴(yán)格參照儀器說(shuō)明書(shū)。④記錄比較兩組治療期間的不良反應(yīng)，包括急性胰腺炎、彌散性血管內(nèi)凝血、骨髓抑制、肝功能異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床療效比較

兩組臨床療效比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組疾病總控制率(84.31%)明顯高于對(duì)照組(64.71%)，差異明顯(χ2=5.162，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療后臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

兩組治療后血清CA50、CA125水平均明顯低于治療前(P<0.05)；經(jīng)治療后研究組血清CA50、CA125水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 兩組治療前后血清VEGF、IGF-1水平比較

兩組治療后血清VEGF、IGF-1水平均明顯低于治療前(P<0.05)；經(jīng)治療后研究組血清VEGF、IGF-1水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清VEGF、IGF-1水平比較

2.4 兩組治療前后血清MMP-9、CTC水平比較

兩組治療后血清MMP-9、CTC水平均明顯低于治療前(P<0.05)；經(jīng)治療后研究組血清MMP-9、CTC水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清MMP-9、CTC水平比較

2.5 兩組治療期間不良反應(yīng)比較

治療期間，研究組1例出現(xiàn)急性胰腺炎，1例出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血，1例出現(xiàn)骨髓抑制，2例出現(xiàn)肝功能異常。對(duì)照組1例出現(xiàn)急性胰腺炎，2例出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血，2例出現(xiàn)骨髓抑制，2例出現(xiàn)肝功能異常。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.80%，低于對(duì)照組的13.73%，兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率無(wú)明顯差異(χ2=0.378，P>0.05)。

3 討論

胃癌是臨床上最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤，其病因復(fù)雜多樣，大多與生活、飲食、地域相關(guān)，早期癥狀不明顯，難于發(fā)現(xiàn)，病情呈隱匿發(fā)展?fàn)顟B(tài)[7]。進(jìn)展期胃癌是指腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)粘膜下層，已達(dá)肌層或穿透肌層者，若不加以治療，病情會(huì)迅速發(fā)展至晚期胃癌，此時(shí)多已失去手術(shù)時(shí)機(jī)，預(yù)后多為不良，有效的干預(yù)治療對(duì)延緩進(jìn)展期胃癌患者疾病進(jìn)展、提高預(yù)后具有重要意義[8-9]。研究表明，奧沙利鉑+替吉奧可在基因水平干擾腫瘤細(xì)胞增殖、分化，有效發(fā)揮抗癌作用，逐漸成為臨床治療多種惡性腫瘤的一線(xiàn)化療方案[10]?，F(xiàn)為探討奧沙利鉑+替吉奧對(duì)進(jìn)展期胃癌患者近期療效及各臨床指標(biāo)的影響，特做此研究。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組疾病總控制率明顯高于對(duì)照組，血清CA50、CA125水平均明顯低于對(duì)照組，提示奧沙利鉑+替吉奧能提高進(jìn)展期胃癌患者近期療效。分析其原因，可能是一方面，奧沙利鉑可通過(guò)藥物代謝反應(yīng)產(chǎn)生水化衍生物，靶向作用于腫瘤細(xì)胞DNA，并與其共價(jià)結(jié)合，形成DNA鏈內(nèi)或鏈間的相互交聯(lián)，從而干擾腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)的正常復(fù)制，抑制腫瘤生長(zhǎng)[11]。另一方面，可能是奧沙利鉑可通過(guò)與腫瘤細(xì)胞增殖抑制基因HSG靶向結(jié)合，促進(jìn)HSG的表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)替吉奧藥物化療的敏感性，提高臨床療效。此外，研究表明，奧沙利鉑可通過(guò)促進(jìn)聚合微管蛋白合成，加快功能性維管束解聚，干擾腫瘤細(xì)胞復(fù)制過(guò)程，促進(jìn)其凋亡壞死[12]。Toriu等[13]的研究表明，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧可提高胃癌患者臨床獲益，減低腫瘤標(biāo)志物水平，延緩疾病進(jìn)程，改善預(yù)后，其結(jié)論與本研究結(jié)果相符合。

研究表明，MMP-9水平與腫瘤的轉(zhuǎn)移侵襲能力呈正相關(guān)，VEGF、IGF-1與腫瘤的增殖能力成正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，研究組血清VEGF、IGF-1、MMP-9、CTC水平均明顯低于對(duì)照組，提示奧沙利鉑+替吉奧可抑制進(jìn)展期胃癌的腫瘤增生，降低腫瘤侵襲力。探究其機(jī)制，可能是奧沙利鉑通過(guò)與人體某種抑癌基因靶向結(jié)合，在胃癌的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中起到了類(lèi)似抑癌基因的作用，能與腫瘤細(xì)胞增殖分化相關(guān)的mRNA的3’端非編碼區(qū)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，從而在蛋白質(zhì)翻譯水平上抑制與腫瘤蛋白表達(dá)相關(guān)的mRNA活性，同時(shí)，奧沙利鉑產(chǎn)生的水化衍生物可感染細(xì)胞DNA復(fù)制的關(guān)鍵時(shí)期G1/S期，大大抑制腫瘤細(xì)胞惡性增殖[14]。此外，Sara等[15]的研究表明，奧沙利鉑可能通過(guò)與啟動(dòng)子上游含大量GATA序列的順式作用元件靶向結(jié)合，下調(diào)腫瘤細(xì)胞粘附蛋白的表達(dá)，同時(shí)改變腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的內(nèi)分泌環(huán)境，破壞其轉(zhuǎn)移分子機(jī)制，降低腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲能力。另外，兩組治療期間不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，表明且?jiàn)W沙利鉑+替吉奧治療進(jìn)展期胃癌不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，具有較高的用藥安全性。

綜上所述，奧沙利鉑+替吉奧能提高進(jìn)展期胃癌患者近期療效，抑制腫瘤增生，降低腫瘤侵襲力，且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，具有較高的用藥安全性。